红斑狼疮:贝利尤单抗 PK 泰它西普,谁能胜出?

2020-03-25 MedSci MedSci原创

系统性红斑狼疮是一种复杂的系统性自身免疫病,临床表现多样,包括大面积的红色皮疹、发热、疼痛,常常导致多器官、多系统损害,是危及生命的重大疾病,多发于15-45岁的生育年龄妇女,男女比例约为1:9。我国

系统性红斑狼疮是一种复杂的系统性自身免疫病,临床表现多样,包括大面积的红色皮疹、发热、疼痛,常常导致多器官、多系统损害,是危及生命的重大疾病,多发于15-45岁的生育年龄妇女,男女比例约为1:9。我国流行病学调查报告显示,系统性红斑狼疮患病率为70/10万人,中国大约有患者100万人,全球约有患者500万人。目前临床上用于治疗系统性红斑狼疮的药物主要包括糖皮质激素(泼尼松、氢化可的松、倍他米松)、免疫抑制剂(环磷酰胺)、抗疟药(羟氯喹)及生物制剂等。这些药物常常伴有不良反应,特别是临床常用的糖皮质激素长期使用对人体危害很大。

系统性红斑狼疮对新的治疗药物具有巨大的临床需求,但这个领域的新药研发异常困难,近年来国际上的III期项目基本都以失败告终(见下图)。

 

贝利尤单抗:60年来首个红斑狼疮新药

2019年7月,葛兰素史克宣布贝利尤单抗(商品名:倍力腾)(也译为贝利木单抗)在中国正式获批,用于与常规治疗联合,适用于在常规治疗基础上仍具有高疾病活动的活动性、自身抗体阳性的系统性红斑狼疮(SLE)成年患者。该款药物的获批,也让中国SLE患者有机会接触到如今最受国际医学认可的靶向B细胞的生物制剂。贝利尤单抗是全球首个获批用于系统性红斑狼疮治疗的生物靶向制剂,同时也是近60年来首个获批治疗SLE的新药,在欧洲获得指南A级推荐。

2017年的欧洲风湿病学会(EULAR)年会上,GSK曾公布过贝利尤单抗治疗活动性系统性红斑狼疮的一项10年临床研究结果。

该研究是一项多中心、开放标签、持续临床研究(BEL 112626;NCT00583362),旨在评估贝利尤单抗10mg/kg剂量联合标准护理的长期疗效和安全性。入组的患者之前已完成一项双盲、安慰剂对照、52周治疗期(贝利尤单抗剂量为1、4、10mg/kg)、24周扩展期(安慰剂转向10mg/kg;贝利尤单抗相同剂量或转向10mg/kg)II期研究,共计有298例患者入组了长期持续研究。

截止第10年时,有131例(44%)患者仍在研究中,总缓解率为65.2%。安全性方面,(严重)不良事件发生率随着时间的推移也保持相对稳定,并与贝利尤单抗已知的安全性一致。

BEL113750是针对东北亚地区(中国、韩国、日本)SLE患者的多中心、随机、双盲、安慰剂一项对照研究,分组接受10mg/kg贝利尤单抗联合常规治疗和安慰剂联合常规治疗。最终进入疗效分析的共677例受试者,中国患者占76.4%。

 

 贝利尤单抗降低严重SFI(SLE疾病活动性指数)复发的风险50%

自第12周开始,贝利尤单抗组SRI应答率高于安慰剂组,并持续至第52周,受累器官的疾病活动状态被显著改善;

贝利尤单抗组较安慰剂组降低严重复发风险达50%,且累积激素剂量显著更低(52周时累积激素用量分别为4190mg和4758.1mg);

贝利尤单抗组不良事件发生率与安慰剂组相似,绝大多数不良事件为轻到中度。

泰它西普:中国国产双靶点红斑狼疮创新药

泰它西普 (RC18,telitacicept) ,商品名为泰爱,药物为荣昌生物自主研发的一款创新产品,该款药物为融合蛋白药物,重组人 B 淋巴细胞刺激因子受体 (transmembrane activator and CAML interactor, TACI) 胞外区融合 IgG1 Fc,泰它西普同时靶向 BLyS 和 APRIL。

BLyS 和 APRIL 是 B 淋巴细胞分化成熟的关键因子,该因子的过度表达是系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等多种 B 淋巴细胞相关的自身免疫疾病的重要原因,抑制 BLyS/APRIL 能更加有效地降低机体免疫反应,达到治疗自身免疫疾病的目的。

2019年7月12日,荣昌生物在人民大会堂新闻发布厅公布了其在研新药泰它西普(RC18)一项治疗系统性红斑狼疮(SLE)的关键II/III期临床研究的结果,显示泰它西普高剂量组治疗48周的SRI(系统性红斑狼疮应答指数)显著高于安慰剂对照组(79.2% vs 32.0%),而且安全性表现优异,病人耐受性良好。

系统性红斑狼疮患者基线:

 

 

主要终点:系统性红斑狼疮应答指数 4

 

 

 

次要终点情况:

 

 

 

 

 

安全性:

 

 

妊娠时间:

 

临床数据显示:

1.泰它西普 vs 安慰剂,SRI-4 显著提高,统计学具有显著性差异,达到临床试验主要终点;

2.血清指标等次要终点与有效性结果相符;

3.泰它西普同时具有良好的安全性和耐受性。

泰它西普 vs 贝利尤单抗:疗效更显著

虽然系统性红斑狼疮的发病机制并没有完全阐明清晰,但是主流观点多认为这是一种B细胞过度增生导致的自身免疫性疾病。受遗传因素、环境因素、雌激素水平等各种因素相互作用的刺激,B细胞过度增生,产生大量的自身抗体,并与体内相应的自身抗原结合形成相应的免疫复合物,沉积在皮肤、关节、小血管、肾小球等部位,然后在补体的参与下,引起急慢性炎症及组织坏死。或者抗体直接与组织细胞抗原作用,引起细胞破坏,从而导致机体的多系统损害。

贝利尤单抗所针对的靶点是BLyS,中文名B淋巴细胞刺激因子,因此也不难理解贝利尤单抗的作用机制。通过特异性结合血清中的可溶性BLyS,贝利尤单抗可以阻断BLyS与B细胞上的受体结合,抑制B细胞增殖以及B细胞向浆细胞的分化,从而减少血清中B细胞产生的自身抗体,达到治疗SLE的目的。

2011年12月发表于Arthritis Rheum杂志的一项全球、随机、安慰剂对照III期临床研究(NCT00410384)入组了819例患者,贝利尤单抗的52周SRI显著优于安慰剂组(43.2% vs 33.5%)。

2018年3月发表于Ann Rheum Dis杂志的一项中国、韩国、日本地区的随机、安慰剂对照III期研究(NCT01345253)入组了677例患者,贝利尤单抗的52周SRI显著优于安慰剂组(53.8% vs 40.1%)。

如果对比此次荣昌生物公布的临床数据可以发现,泰它西普相比安慰剂(79.2% vs 32.0%)对SRI的改善程度要明显好于60年来唯一的SLE新药贝利尤单抗。这一临床结果,既是系统性红斑狼疮疾病领域的里程碑,也是中国创新药开发实力提升的有一个标志。

与仅仅针对BLyS的贝利单抗不同,泰它西普能同时抑制BLyS和APRIL两个细胞因子。BLyS和APRIL均是B淋巴细胞分化成熟的关键因子,抑制BLyS/APRIL能更加有效地降低机体免疫反应,达到治疗自身免疫疾病的目的。

泰它西普具有新靶点、新结构、新机制的特点,发明专利获得中国、美国、欧洲、俄罗斯、韩国、日本等授权。泰它西普项目还获得国家“十一五”、“十二五”、“十三五”期间“重大新药创制”科技重大专项支持。目前泰它西普已经有条件上市!

SLE看双雄之争,可能就此拉开序幕!

(注:本文内容参考医药魔方,网络等内容)

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