JAMA：健康状况变化的稳定性：下一步全面评估患者报告结局（PRO）

慢性疾病会因症状、功能限制和生活质量受损而损害患者的健康状况。因此，美国食品和药物管理局（FDA）已批准将患者报告的健康状况作为治疗批准的可行结果。为了更好地解释健康状况变化的临床意义，必须确定对患者有意义的患者内部变化的幅度。这种基于患者感知和价值观的最小临床重要差异（MCID）为解释不直观的尺度结果提供了一个背景。例如，对于严重的慢性阻塞性肺病患者来说，严重呼吸功能不全问卷得分的大约5分的变化与患者认为的健康状况的临床意义的变化有关。

在心力衰竭 (HF) 的情况下，堪萨斯城心肌病问卷 (KCCQ) 和明尼苏达心衰生活问卷 (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire，MLWHFQ)这两个患者报告的健康状况结果工具是可靠、敏感和可预测临床事件（例如住院和死亡率）。这两个量表都被作为HF患者健康评估的量化工具。 FDA 的CDE（药物评估和研究中心）批准了 KCCQ，FDA 的CDRH（器械和放射健康中心）也批准了 KCCQ 和 MLWHFQ 作为临床试验结果的评估，因此，目前越来越多的试验采用这些问卷评估以获得监管批准。

量化健康状况的临床重要改善

患者报告的结果是由问题组成的，这些问题进一步组成domain，并在一个线性尺度上进行转换。尽管干预组和对照组之间分数变化的群体水平平均差异是最有统计学意义的比较方法，但研究人员还需要提供解释这些平均数的临床价值。这可以通过将组别分为有小的、中等的或大的改善或恶化的病人比例来实现。对于设备的评估，FDA已经接受了以前公布的基于患者观点的KCCQ变化的临床重要阈值，并辅以证明该设备与临床事件和成本相关的试验。对于药物的评估，FDA要求进一步支持对患者内部变化的解释和确定MCID。

这些举措创造了接近 5、10 和 15 到 20 分的原始阈值的估计值，分别表明从小到中（但在临床上重要）、中到大和从大到非常大的临床变化。尽管有几项研究也为癌症等各种疾病建立了不同健康评估工具的 MCID，但目前 FDA 没有统一接受的阈值。 例如，欧洲癌症研究和治疗组织质量变化 10 点生命问卷核心 30 (QLQ-C30) 可能被认为具有临床意义。

利用健康状况评估来了解治疗益处

目前，试验不仅开始报告组间分数的平均差异，而且还报告每个研究组中发生不同幅度变化的参与者比例。这是通过进行响应者分析和报告达到各种受益阈值的患者比例来实现的。这些可以转换为推断患者需要治疗的次数 (NNT) 以体验临床上重要的健康状况变化。例如，在 DEFINE-HF（达格列净对射血分数降低的 HF 患者的生物标志物、症状和功能状态的影响）试验中，接受达格列净治疗的患者多于接受安慰剂治疗的患者，其 KCCQ 有临床意义的改善（>5 分）总体总结评分（绝对率，43% vs 33%；优势比 [OR]，1.70；95% CI，0.98-3.10）和临床总结评分（绝对率，47.0% vs 32%；OR，2.40；95% CI , 1.31-4.20) 分别对应于 10 和 7 的 NNT。6 这些信息对于临床医生和患者了解治疗的潜在益处可能很有价值。

健康状况变化的时间进程和稳定性

目前，许多临床试验定义了一个任意的时间点进行分析。然而，患者的健康状况会随着时间的推移而发生变化，一些治疗方法可能会带来急性益处（例如，对瓣膜病的结构性干预），而另一些治疗方法则可能需要更多的时间（例如，由心脏重塑介导的益处）。因此，在设计研究时，必须同时掌握治疗的急性和长期效益，并在研究方案和统计分析计划中包括这些评估的具体指标和时间点。例如，早期的钠-葡萄糖共转运体2抑制剂的研究在3至4个月时评估了患者的健康状况，并注意到其益处。最近的研究收集了2周的健康状况评分，并在更早的时间点显示出益处。通过收集和分析连续的健康状况评估数据，有可能检查出随时间变化的轨迹（图）。

图：健康相关生活质量试验中反应的稳定性

一个关注的点是观察到PRO变化的稳定性，即通过干预获得持续健康状况改善的患者比例。这一点很重要，因为在某个时间点观察到的变化可能与机会、慢性病患者健康状况的日常变化或干预措施缺乏持续益处有关。通过评估反应随时间变化的稳定性，研究人员可以评估有多少最初改善的患者保持了改善，而不是恢复到中性或恶化的类别。比较两次产生的反应可以帮助确认观察到的益处是强大和持续的。例如，一项对有760名参与者的2项试验的汇总分析确定了HF患者使用羧甲基铁（FCM）与安慰剂的健康状况改善或恶化的可能性，并测量了从基线到第12和24周的反应的稳定性。 在237名使用FCM的患者中，有1%的患者在第12周时KCCQ改善了5分或更多，在第24周时保持了这种改善，而在FCM组的61名患者中，有34%的患者在第12周时出现了5分或更多的恶化，在第24周时不再有这种恶化的报告。在第12周时没有出现改善的160名患者，在第24周时有大约20%的机会出现改善。这表明，用FCM观察到的有利反应随着时间的推移保持稳定。

这些例子强调了利用健康状况结果的潜力，以提供直观的方式来量化干预措施所观察到的治疗变化的好处。描述早期和后期的变化幅度，有助于为患者建立预期，告知临床医生，如果患者最初没有反应，是继续还是放弃治疗，并确保结果不可能是由于干预措施的好处以外的原因。随着患者报告结局越来越多，必须利用临床上重要的变化阈值，并随着时间的推移分析结果，以提供临床上对治疗益处的直观理解。

参考资料：

Khan MS, Butler J. Stability of Changes in Health Status: Next Step in Comprehensively Assessing Patient-Reported Outcomes. JAMA. 2022;328(10):923–924. doi:10.1001/jama.2022.13551