「创意支架」搭载CAR-T，联合免疫疗法助力消灭实体瘤！
2017-04-26 应雨妍 奇点网
在今年，几大生物公司包括Kite和Novartis在内的CAR-T疗法都取得了不错的“临床成绩”，也纷纷向FDA提交了申请，一个“更加优秀”的癌症免疫疗法似乎离我们越来越近。
然而，CAR-T也并不是“全能”的，对于实体瘤来说，它似乎就“束手无策”。这其中有着复杂的原因，比如，肿瘤的微环境会产生免疫抑制作用，使得CAR-T细胞“出师未捷身先死”；另外实体瘤会与CAR-T细胞“斗智斗勇”，产生“逃逸变体”，躲避CAR-T细胞的靶向作用等等[1]。
于是，为了解决这些问题，帮助CAR-T“更上一层楼”，来自Fred Hutchinson癌症研究中心的研究人员想到了一种联合疗法——将肿瘤特异性CAR-T细胞装载到一种特殊支架上，再配以干扰素IFN基因刺激蛋白（stimulator of IFN genes，STING）激动剂。与传统的直接注射CAR-T细胞相比，联合疗法能够更有效地消灭肿瘤！这个研究发表在4月24日的《The Journal of Clinical Investigation》杂志上[2]。
为什么会有更加良好的效果呢？首先，通过手术的方式将荷载着CAR-T细胞的支架直接放在肿瘤表面，这样就可以帮助CAR-T细胞直接到达“目的地”，不经过艰难的“长途跋涉”，提高了递送效率，避免了大量的CAR-T细胞陷入肿瘤微环境的“泥潭”中。其次，STING激动剂能够刺激先天免疫系统的免疫应答，帮助消灭没有被CAR-T细胞识别出来的肿瘤细胞。最后，研究人员还在放置支架的同时放置了一些含有“营养物质”的微球，帮助CAR-T细胞生存、扩散。
也就是说，这个联合疗法一方面提高了CAR-T细胞的存活率和治疗效率，另一方面有助于阻拦“逃逸变体”，使得CAR-T疗法的效果更加“优秀”。
支架（黑色）荷载着CAR-T细胞（蓝色）和STING激动剂到达肿瘤表面，还有含有营养物质的微球（绿色）（绘图by王爽）
研究人员所使用的支架是特制的，它不像心血管支架是棒状的、起支撑作用，而是有粘性的微孔海绵状，具有一定的可塑性，能够被“揉捏”成任何尺寸或形状。理想情况下，大约一周后，用生物可降解材料制作的支架就会溶解，避免了异物的风险和二次手术可能带来的危害。
研究人员认为，T细胞是很“讲究”的，把它们直接注射到肿瘤中让它们去“工作”并不合适，它们也需要一个“微环境”，富含正确的营养成分，否则T细胞就会很快死亡。研究的联合通讯作者，生物材料学专家，Matthias Stephan博士说：“我们的支架的关键之处在于，它不仅仅是一种‘结构’，而是一个刺激因子与其他‘营养’成分的最佳组合，能够帮助T细胞生存、扩增，并且保持对癌细胞的持久战斗力。”[3]
研究人员在胰腺导管腺癌（PDA）和黑色素瘤小鼠模型中进行了实验。PDA是胰腺癌中最常见的一种亚型，占总体的85-90%。研究人员首先进行了传统的静脉注射CAR-T细胞治疗，与不接受治疗的空白对照组相比，中位生存时间（累积生存率为0.5时所对应的生存时间，表示有且只有50%的个体可以活过这个时间）从15天延长到了18.5天，也就是只延长了不到4天的时间。
注射CAR-T细胞（△）和空白对照组（+）的生存率以及生存期的比较
接下来，研究人员将CAR-T细胞放入支架中，但不配以STING激动剂。接受这种疗法的PDA小鼠虽然中位生存期获得延长（21天）、存活率也提高了一倍多，但是CAR-T细胞明显“后劲不足”，在肿瘤微环境中很快就被抑制，而且所有的PDA小鼠都发展出了免疫逃避变体。
最后，研究人员将肿瘤特异性CAR-T细胞和STING激动剂（cyclic di–GMP ，cdGMP）都装载入支架中，再配上含有营养物质的“微球”，通过手术将它们一起递送到肿瘤表面去，结果让研究人员非常激动！
接受治疗的10只小鼠中有4只肿瘤被完全消灭，剩余的6只小鼠也看到了明显的肿瘤减小，生存期与直接注射CAR-T细胞和STING激动剂组（22.5天）相比增加了37天，达到了59.5天，这一增长是直接注射治疗延长的生存期的4.6倍！
不同疗法小鼠的生存率和生存期对比
接下来，为了验证联合疗法是否能够产生全身的抗肿瘤免疫反应，研究人员给肿瘤完全被消除的4只小鼠重新移植了肿瘤细胞，观察它们的肺转移情况。结果表明，在4周的时间中，4只小鼠全部没有发现肿瘤，而对照组的普通小鼠如研究人员预料的，迅速产生了转移灶。这也就证明了，这种联合疗法不仅能够有效消灭肿瘤，还能够为未经治疗的部位提供“免疫保护”。除了有效性，支架的安全性也是没有问题的，实验结果表明，植入后3周内，小鼠始终没有出现过炎症和组织的坏死。
4只肿瘤完全被消除的小鼠（右）与普通小鼠（左）接受肿瘤细胞移植后肿瘤的生长和转移情况
在黑色素瘤小鼠中，研究人员同样观察到了和PDA小鼠相似的结果。在给小鼠皮下注射了肿瘤细胞后的第十天，他们对肿瘤进行了切除，留下1-5%的病变组织。在未接受任何其他治疗的小鼠中，肿瘤很快就“卷土重来”，而且有40%发生了明显的淋巴结转移。相比之下，联合治疗组小鼠的癌变组织被逐渐清除，后续也没有出现复发情况。
Stephan博士认为，这种做法就像在肿瘤的位置点燃了一簇“火花”，将CAR-T细胞“放在肿瘤上”，它们就会立即开始攻击肿瘤，产生第一次“火花”。接着支架中的营养物质和刺激因子会继续为它提供能量，“增加燃料”，这个过程显然比肿瘤的再次生长要快得多，所以这种疗法能够产生长久的、持续的抗肿瘤效果。
这项研究为CAR-T和联合免疫疗法治疗实体瘤提供了希望。研究人员也透露，他们正在准备临床试验，也希望能早日找到商业上的合作伙伴来共同开发并且商业化这项技术。
原始出处：
[1] van der Burg S H， Arens R， Ossendorp F， et al. Vaccines for established cancer： overcoming the challenges posed by immune evasion[J]. Nature Reviews Cancer， 2016， 16(4)： 219-233.
[2] Tyrel T. Smith et al.Biopolymers codelivering engineered T cells and STING agonists can eliminate heterogeneous tumors. Journal of Clinical Investigation (2017). DOI： 10.1172/jci87624
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