J Hepatol：在肝纤维化过程中，P2X4可调节肌成纤维细胞激活
2018-09-23 MedSci MedSci原创
P2X4的表达和激活对于hMF来说是至关重要的，以维持它们的活性和纤维原性表型。在肝纤维化疾病中，抑制P2X4的激活可能是抗纤维化的潜在靶点。
研究背景和目的：肝纤维化以细胞外基质沉积为特征，肌成纤维细胞的激活在肝纤维化过程中，发挥着重要的作用。在肝脏受损后，细胞外ATP和它的嘌呤受体组成了强大的信号网络。虽然，肝脏高度表达嘌呤受体—P2X4 (P2RX4)，但是在肝纤维化发生过程中，仍然不了解P2RX4在肝脏肌成纤维细胞 (hMF)中的作用。
研究方法：在野生型和P2x4型（P2x4-ko）基因敲除小鼠体内进行胆道结扎术，和饲喂甲氧基和胆碱缺乏的饮食。从小鼠 (野生型和 P2x4-KO基因敲除) 和人类的肝脏，分离肝脏肌成纤维细胞。采用P2X4药物抑制剂 (体外和体内)和P2X4 jsiRNAs (在体内)抑制P2X4活性。利用组织学、生物化学和细胞培养技术分析P2X4表达以及其在促纤维化和纤溶过程中发挥的作用以及在hMF激活中的作用。
研究结果：在胆管结扎或甲硫氨酸和胆碱缺乏等诱导的模型中，P2X4基因沉默或P2X4药物抑制能够降低小鼠肝纤维化程度和hMF的累积。人和小鼠hMFs表达P2X4，尤其在溶酶体中高表达。在人类和小鼠的hMFs中，P2X4的失效阻碍了hMFs激活和使得hMFs促纤维性属性减弱。研究证明P2X4调节hMF中钙进入和溶酶体胞外分泌，影响ATP释放，促纤维化因子分泌和转录因子激活。
研究结论：P2X4的表达和激活对于hMF来说是至关重要的，以维持它们的活性和纤维原性表型。在肝纤维化疾病中，抑制P2X4的激活可能是抗纤维化的潜在靶点。
原始出处
Le Guilcher C， Garcin I， Dellis O， et al. The P2X4 purinergic receptor regulates hepatic myofibroblast activation during liver fibrogenesis. J Hepatol， 2018， 69(3)， 644-653.
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