卫生经济学证据在临床实践指南制订中的应用

在临床医生的诊疗决策中，临床实践指南（clinical practice guideline，CPG）是重要的依据。根据美国医学研究所（Institute of Medicine，IOM）的定义，CPG是通过对证据的系统审查和对替代方案综合评估后得出的可以优化患者医疗过程的推荐意见[1]。CPG中推荐意见的形成大多要求有循证医学证据，然而目前多数CPG主要关注安全性和有效性的相关证据，缺少对经济学证据的考虑。

卫生经济学（health economics）是一门通过卫生投入和健康结果产出进行比较，使有限的卫生资源得到合理配置和有效利用，从而为政府或临床决策者提供最优决策的学科[2]。经济学在CPG中的应用历史可以追溯到20世纪90年代，当时，研究人员和决策者开始意识到，在制订CPG时，不仅仅要考虑医疗效果和安全性，还需要考虑与之相关的费用和资源利用。1992年，IOM出版的Guidelines for clinical practice: from development to use强调了6个指南制订方法学上的问题，其中第5点侧重于替代方案的费用及比较其经济学方法，并提出每一部指南都应包括有关干预措施和管理策略成本影响的信息，这些信息可以帮助用户更好地评估不同干预方案的潜在后果。通过考虑治疗方案的成本-效益，CPG可以更好地指导医生和决策者做出合理的诊疗选择，同时优化资源利用。同时该手册还承认将卫生经济学证据纳入CPG存在一些问题，如分析和预测成本和经济性的技术十分复杂等[2]。1995年Williams便提出基于有效性问题然后进行成本计算的指南可能与基于经济性的指南存在很大差异，并且前者的效率较低[3]。

在这之后越来越多的组织开始关注卫生经济学在CPG的应用，如英国国家卫生与临床优化研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）在2012年出版的The guidelines manual、美国预防医学工作组（U.S. Preventive Services Task Force，USPSTF）。2014年WHO的WHO handbook for guideline development, 2nd Edition中更明确到卫生经济学家应该被包含在WHO指南制订小组中，因为其可以就经济效率问题（比如成本-效果）和任何其他处于考虑中的干预资源影响问题提供建议。2015年出版的USPSTF procedure manual在其CPG制订中考虑卫生经济学的证据。2015年5月在费城举行的第20届ISPOR（The Professional Society for Health Economics and Outcomes Research）年会第二次全体会议便探讨了成本-效益分析（cost-benefit analysis，CBA）在制订CPG中的应用。

近些年来随着各国医疗费用不断上涨，医疗保健系统面临的压力也越来越大，各国政府部门都需要思考如何应对医疗卫生资源使用效率的问题，于是卫生经济学证据得到了越来越多的重视。完整的卫生经济评价需要对多个干预方案之间进行比较，且需要同时比较成本和健康产出。卫生经济学常用的评价方法有成本-效果分析（cost-effectiveness analysis，CEA）、CBA和成本-效用分析（cost-utility analysis，CUA）等[4]。除此之外，疾病干预方案引起的医疗卫生资源利用的分析，或者不同干预方案之间的成本比较也属于笼统的卫生经济研究的范畴。在CPG中可以参考的卫生经济学证据涉及类型包括：疾病经济负担研究、成本分析、CEA、CBA、CUA和预算影响分析等。从理论上来说，CPG在卫生保健系统中发挥着重要作用。CPG可以缩小当前最佳证据与临床实践之间的差距，并且高质量的CPG可以直接作为临床医生的决策依据，达到提高卫生保健质量、改善患者结局、节约医疗费用、提高医疗水平的目的[5]。理想情况下的CPG应充分考虑到卫生经济学证据，但是目前CPG的制订过程中结合卫生经济学证据的情况仍不足[6]。

基于以上，本文梳理了国际上CPG中使用卫生经济证据的情况，并对卫生经济学证据在指南中应用过程中所面临的挑战进行分析，比较了3种将卫生经济学证据纳入指南的方法，以期对指南制订的科学化过程起到一定作用。

1   各国CPG中卫生经济学证据应用现状

根据检索结果和对不同国家卫生政策和医疗环境的考量，本研究选取了具有丰富经验的英国、最早开始关注卫生经济学在CPG中应用的美国，与中国医疗行业类似的南非以及中国作为分析对象。特别是随着《中国制订/修改临床诊疗指南的指导原则2022版》的制订，中国开始强调CPG要求与卫生经济学相结合。

1.1   美国

Jennifer等检索了2008—2013年美国30个最大的医师专业协会发布的CPG文件和方法相关声明，发现大约一半的大型医师专科协会公开表明CPG制订过程中明确地进行了成本考虑。30个医师专业协会中，17个（57%）在关于一般指南制订策略的说明中考虑了成本因素。以美国泌尿外科协会（American Urological Association，AUA）为例，他们在指南中明确指出输精管结扎术是所有避孕方法中成本效益最高的方法之一，其成本约为输卵管绝育术的四分之一并且二者的避孕效果相当。因为输精管结扎术较输卵管绝育术具有成本低、痛苦少、安全性高和恢复快等优点，所以应优先考虑输精管结扎术[7]。6个（20%）医师专业协会没有说明在指南中是否或如何考虑成本；4个（13%）医师协会表示指南制订者可能会考虑成本，但没有提供更多信息（隐含成本考虑）；3个（10%）医师协会表示他们通常在任何临床指导开发中排除成本[8]。例如，美国骨病协会就表示没有进行正式的成本分析，也没有对公布的成本分析进行审查[9]。Jennifer等相信在不久的将来，医生协会将会提供更多的临床指南，因此他们希望更多的医师专业协会可以在未来的指南制订中纳入卫生经济学证据[8]。

1.2   英国

NICE所有的指南开发活动都通过医疗技术评估项目来进行。在NICE的众多指南项目中，对于新药等卫生技术的临床和经济性评价主要由卫生技术评估（health technology assessment，HTA）项目负责，为了让患者更公平地享有最具有临床价值的技术，每一份HTA报告的形成都考虑了临床效果和经济性两个方面的证据[10]。例如NICE在Safeguarding adults in care homes中明确提到该指南是基于现有最佳的有效性证据（包括卫生经济学证据）[11]。NICE认为理想情况下，指南中纳入卫生经济证据不仅可以提供更好的治疗方案，还可以提高医疗卫生资源的分配效率。

1.3   南非

南非的医疗保健体系包括公共医疗和私人医疗两个部门。其中，私人医疗服务覆盖了约16%的人口，其余人口则依靠公共医疗获得服务。公共医疗的主要资金来源于国家和省级拨款（主要是省级）[12]，在南非医疗系统面临巨大压力的情况下，合理使用医疗资源变得非常迫切。尽管在理想情况下，制订南非的CPG时应考虑卫生经济学证据，但指南委员会尚未就如何将这些证据纳入建议中达成一致意见。专家委员会成员普遍认为，在指南制订过程中缺乏标准化的方法来整合卫生经济学证据，同时有限的资金也是限制在南非临床指南中使用此类证据的重要因素[13]。

1.4   中国

近些年中国CPG的数量不断增加，每一年都有许多新的指南出版。王强与王彦博等[14,15]分别检索了中国2018与2017年发布的CPG，发现中国2018年发布的CPG共92部，其中22部（23.91%）提及卫生经济学证据；而2017年中国发布的53部CPG中，只有6部（11.32%）提及经济学证据。大部分指南中只是宽泛地提及，没有确切的经济学证据支持。例如，2018年由中华中医药学会制订的《中医儿科临床诊疗指南·蛲虫病（修订）》在卫生经济证据方面提到“本指南形成推荐治疗方案过程中，工作组成及参与论证的有关专家通过医疗保健政策、临床经验、随访调研等考虑了患儿及其家属的观点和选择意愿，兼顾有效性、安全性和经济性”，但是在其参考文献中并没有明确列出参考的卫生经济学证据[16]。有学者运用RIGHT清单分析国内指南质量，发现中国大陆期刊发表的指南报告质量总体不佳，尤其体现在评审和质量保证、资助与利益冲突声明和管理、指南获取途径及局限性等方面[5]。

最新出版的《中国制订/修改临床诊疗指南的指导原则2022版》中明确提出形成临床推荐意见时要考虑成本和资源的利用，并且需要描述具体的方法[17]。我国的CPG已经加强了对卫生经济学证据的关注，希望将来我国指南的制订过程可以更加科学规范，提供更有效的治疗方案，使医疗资源的使用更加具有效率。

除了前面提到各国的情况，Sanabria等[18]对67个国际组织发布的CPG进行了系统审查。他们的研究发现，尽管大多数组织在制订CPG时声称在一定程度上考虑了成本问题，但是对卫生经济学证据信息的识别、选择、总结、分析和使用的指南数量却十分有限，而且这些指南存在表述不够清晰的情况。

虽然卫生经济学相关证据在CPG的应用正在获得越来越多的关注。中国目前指南对卫生经济学的关注度却不高，与国际平均水平存在一定的差距。可以从以下3个方面考虑：评估医疗技术或药物的经济效益、优先级排序、可持续性考量。通过对新技术或药物的成本、效果和长期影响进行经济评估，可以确定其是否值得在CPG中推荐并最大程度地提高资源利用效率。

2   卫生经济学证据纳入CPG的挑战

从以上的分析可知，各国在制订CPG时对卫生经济学证据的使用情况并不理想。造成这一现象的原因主要有以下几点。

2.1   目标不同

卫生经济学是一门应用经济学原理来研究卫生领域决策问题的学科。它主要关注卫生系统中有限资源的分配效率，着眼于在一定的预算限制下能否最大限度地提高健康产出，因此更注重增量分析。与之不同的是，CPG则更加侧重于是否达到了治疗方案对健康疗效的最优化和最大化。这两种观念的差异使得CPG和卫生经济学存在一定的目标冲突。具体来说，CPG追求的是患者个体的最佳治疗效果，而卫生经济学则更为关注整个社会卫生资源的利用效率，这两种观念的不同导致了CPG和卫生经济学在目标之间存在矛盾[6]。

2.2   卫生经济学证据的局限性

卫生经济评价方法步骤较多，主要包括：明确研究问题、选择研究角度、确认备选方案、选择评价方法、选择经济学指标等多个步骤[19]，这种复杂性导致卫生经济学评价方法存在一定的难度。

同时，由于不同国家和地区的政策制度等因素的影响，卫生经济学评价结果受到明显的地域限制。《中国药物经济学评价指南版2020版》中强调当研究中使用其他医疗环境（包括其他国家、地区或医疗服务体系）下获得的数据时，研究者应根据当前研究的医疗环境验证其适用性；如果需要根据当前医疗环境调整数据，则应描述所使用的方法，并说明其适用性。

此外，卫生经济学证据还存在一定的时效性。疾病干预方案的疗效和安全性的证据通常是不会随时间发生变化（除了抗生素耐药性变化等特殊例子）。而卫生经济评价的结果会随着医药卫生政策、药品和医疗服务价格、可以选择的对照干预方案等因素发生变化。因此，依据卫生经济学证据做出的指南推荐意见要求更新更加频繁。这些更新证据的可获得性可能难以满足CPG制订的需要，这给卫生经济学家提出了很高的要求和挑战。

2.3   卫生经济学证据质量差异

研究指出，通常具有统计学意义的研究相对于无统计学意义的研究更容易被接受并发表[20]，导致发表偏倚的存在。发表偏倚等问题在卫生经济领域同样存在，这也可能会给指南推荐带来挑战[6]。Cheng等[21]使用卫生经济学评价报告标准共识（consolidated health economic evaluation reporting standards，CHEERS）研究了中国大陆2006—2015年发表的卫生经济评价研究，发现中文发表的研究与英文发表的研究的平均质量得分存在差距（49.78±9.31 vs. 82.48±17.69），同时被引用次数最多的中文和英文研究的平均质量得分略低（54.08±10.27 vs. 82.48±17.69）。与英文文章相比，以中文发表的研究在方法、结果和讨论部分的质量较低，并且大多数纳入研究在内容呈现方面不够完整，降低了结果的可靠性。

2.4   质量调节生命年（quality-adjusted life years，QALYs）推导方式与临床决策存在差异

在卫生经济评价中，常用的结果单位是QALYs，它是用来确定卫生资源优先级的有效工具。然而，临床医生对QALYs不够熟悉，最主要的原因可能是QALYs的推导方式与临床决策之间存在差异[6]。QALYs充分考虑了生存质量和生存时间，通过生存质量权重（也称健康效用值）对病人实际生存年数进行调整，得到病人在完全健康状态下的生存年数[22]。然而，在临床研究中，即使是关注生存的研究，也很少使用预期寿命表示结果。因为目前对健康效用值的测量也存在很多挑战。效用数据的缺乏以及在进行健康效用值的测量时不能对所有健康变化敏感等都是常见的问题。健康效用值的研究在中国起步较晚，很多疾病领域都没有中国患者直接测量得到的效用值，直接引用中国以外患者人群的健康效用值存在很大的不确定性。这方面问题也在一定程度上限制卫生经济学证据在中国CPG中的应用。尽管如此，近年来中国学者对EQ-5D、SF-6D等工具的关注和研究不断增加，相关数据正在逐渐完善。

总的来说，将卫生经济学证据成功地纳入CPG还存在着许多挑战。然而，克服这些挑战是必须的，因为卫生经济学证据可以为医疗决策提供重要的信息，促进资源的合理分配和优化卫生服务的效果。想克服这些困难不仅需要对纳入指南的卫生经济学证据进行质量评估，规范卫生经济学证据纳入指南的流程，还需要加强宣传，使更多的临床医生可以认识到卫生经济的重要性，因此有效地利用卫生经济学证据需要多方的共同努力。

3   卫生经济学证据在CPG中的应用流程

目前，大多数学者认同CPG的制订需要纳入卫生经济学证据。然而，目前中国如何将卫生经济学证据纳入指南尚无统一规范。虽然学者间的观点存在差异，但总体思路相似。为此，本文简要介绍了3种将卫生经济学证据纳入指南的方法及其要求，旨在为有效地将卫生经济学证据融入CPG提供参考。

3.1   五步法

Ghislaine等进行了一系列研究后提出将卫生经济学证据纳入CPG的五步法（图1）。该方法的第一步是组成一个多学科的项目团队及管理利益冲突；第二步包括选择相关数据库、制定适当的检索策略、执行进行系统检索及研究筛选；第三步是进行数据提取、偏倚风险评估和外推性评估；第四步包括结果部分和数据综合；第五步是讨论和解释结果并提出建议[23]。在指南制订过程中，需要特别注意以下几个步骤：① 多学科团队中需要包括具有相关卫生经济或HTA专家参与，这可以确保纳入的证据是基于当前最可信的假设和最佳临床证据。② 在检索经济学证据时由于没有一个数据库能够全面涵盖所有已发表的相关研究，因此需要搜索多个数据库才能获得相对较为全面的结果。Mathes等建议至少在MEDLINE和Embase中搜索进行SR-EEs（systematic review economic evidences）[24]。③ 推荐使用GRADE（grading of recommendations, assessment, development and evaluations）方法对临床结果的证据质量进行评分。这种方法可以评估不同的临床研究设计和偏倚对结果可能造成的影响。通过使用GRADE方法，可以量化证据的质量。因此，GRADE方法在临床指南的制订中得到了广泛应用，在提高指南的质量和可靠性方面具有重要意义[25]。除此以外，Ghislaine等还建议利用NICE核对表对研究的适用性和CPG的可能局限性进行评估[26]。由于NICE核对表是针对英国设计的，具有一定的地区局限性，因此有必要对其进行一定的调整，特别是注意选择视角、贴现率等数据方面的差异。④ 外推性评估，Ghislanine等推荐使用Welte等[27]的评估表，因为它有明确的截止点，可以用于评估基于试验和模型的EEs（economic evidences）。⑤ 在SR-EEs用于指南制订的讨论部分，建议关注以下几个问题：异质性、研究的优势、局限性、一般性结论、资金来源、利益冲突、外推性、执行问题或预算影响[23]。可以将研究的质量划分四类：高、中、低和极低，只有在EEs具有中等或高质量的情况下，才考虑将其纳入[28]。⑥ 在进行外部审查时，审查员可以是临床领域的专家，方法学或HTA专家，或代表目标人群（患者），但他们不应该参与指南的制订过程，同时指南中还应包含用于进行外部审查方法的说明[29]。五步法的每一步都给出了建议与要求，由于篇幅所限，这里仅简要概括。

图1 三种将卫生经济学证据纳入指南方法的步骤

图选项

3.2   四步法

桂欲亮等[10]提出的将经济学证据纳入临床评价指南的方法，与Ghislaine等的方法相比少了外部审查等步骤，而对证据检索、纳入标准等做了更加详细的描述（图1）。四步法分别是：参与人员的选择、证据检索、经济学证据的纳入与评价、经济学证据与临床指南推荐意见。与五步法主要不同之处在于：① 四步法明确提出卫生经济学家的职责是针对经济问题提供建议、对经济学评估进行评价、对需要进行经济评估的问题设置优先性、开展经济学评估、联合成员确保成本-效果评估的一致性等[30]。② 证据检索：与五步法相比，四步法强调检索数据库除了包括PubMed、Embase等常规数据库，还包括Cochrane Library、NHS EED、HEED、CRD、Web of Science、CEVRHTA、CADTH和ISPOR等专业卫生经济学数据库。对于检索时间四步法建议在指南制订开始时，就要完成卫生经济学证据的初步检索。③ 四步法对纳入证据的标准有了更加具体的要求。其纳入标准包括：恰当的日期范围、明确指定的国家或地区、卫生经济学评价方法。排除标准则是包括：非比较性成本研究、疾病负担及疾病成本研究[31]。④ 四步法更具体地推荐了3种评价工具用于卫生经济证据报告质量评价[32]：CHEERS量表、SIGN（The Scottish Intercollegiate Guidelines Network）卫生经济评价清单和CASP（critical appraisal skills programme）卫生经济评价清单。具体而言，CHEERS（2013版）一共有24个条目，可综合性反应经济学证据的质量。评价内容包括：标题和摘要、前言、方法、结果、讨论、其他。最新版的CHEERS（2022版）更新到了28个条目[33]，增加了对于卫生经济学分析计划、分布性成本-效果结果、患者参与研究的方法与效果等方面的关注。SIGN卫生经济评价清单主要包括：内部效度与整体评价，其中内部效度涉及9个方面，包括研究问题的恰当与否、经济学意义是否明确、研究设计、问题相关成本、贴现、假设与敏感性分析、决策规则和比较、结果对决策的参考价值。整体评价包括研究总体质量、研究结果对指南目标人群的适用性、研究结论及研究的描述[10]。CASP卫生经济评价清单主要关注研究是否有效、健康成本和结果测量、是否适用于当地背景[34]。⑤ 当面临已有相关的卫生经济评价报告时，四步法认为可以利用这些研究结果来更快地制作小规模的HTA报告[8]。然而在卫生经济学证据缺失的情况下，指南制订小组可以在综合考虑相关方案的资源使用和成本差异以及临床效果证据后，对卫生技术的经济性进行定性判断。

3.3   NICE手册

NICE一直被认为是利用HTA研究结果促进卫生循证决策的典范。Developing NICE guidelines: the manual（以下简称“手册”）中第7章也给出了将卫生经济学证据纳入CPG的四步方法[35]。主要步骤包括：系统寻找经济证据、筛选经济评价、经济学证据质量评估、总结经济学证据的主要特征（图1）。手册与前两种方法的不同之处主要在于：① 强调了CUA的重要性，CUA考虑了患者的生活质量，健康产出使用QALYs表示，可以在不同人群和疾病地区之间进行比较。② 强调了在进行证据筛选时需要重点关注哪些比较干预措施的成本和结果的卫生经济评价。可以考虑CEA、CBA、CUA，具体的情况则需要由指南制订委员会来判断。③ 与其他方法不同的是，手册强调了对未发表的论文也应进行卫生经济学证据质量评估。例如，利益相关者提交的研究和尚未发表的学术论文，对于是否排除卫生经济学评价证据需要取决于证据的质量、适用性、确定性。④ 在证据审查时，需要有总结卫生经济学证据主要特征的简短描述。并且手册强调已发表或未发表的卫生经济评价都需要在指南中列出。而如果卫生经济学证据不适用或被认为与问题无关，则需要明确说明。上述3种方法虽然有具体步骤的差异，但整体思路相似。即包括卫生经济学家参与指南委员会、系统检索与收集经济学证据以及对证据质量进行评估与总结，最终将其纳入CPG。然而，中国目前在将卫生经济学证据纳入CPG方面缺乏规范性的方法学指导。因此，未来的研究应进一步深入探讨，并制定规范的方法学指导。

虽然3种方法有其不同之处，但是总体思路是相似的。而制订一部严谨的CPG是一个十分繁杂的过程，其制订过程不仅需要考虑安全有效，再纳入经济性考量后会对其提出更高的要求。因此，迫切需要一份简易的流程，可以借鉴NICE方面的经验，更多的聚焦于CUA，因为其使用的QALYs可以在不同人群和疾病地区进行比较，更适应中国的国情。

4   讨论

本文介绍了各国CPG中卫生经济学证据的应用情况和所面临的挑战，并对将证据纳入指南的3种方法步骤进行了总结。研究发现，虽然目前卫生经济学证据已被普遍要求纳入部分指南，但许多指南并未详细描述其纳入过程。造成这一现象的原因包括临床指南与经济学评价目的的不同、卫生经济学证据的局限性、理论研究与实际应用的差距等。在梳理了几种将经济学证据纳入指南的推荐方法与流程后，发现尽管每种方法的具体步骤有所不同，但总体思路是相似的。值得注意的是，由于不同国家的国情并不相同，尤其是各国的经济状况差距极大，对同一种治疗方法的可接受程度也不尽相同，因此在将经济学证据纳入本国CPG的过程中更要仔细识别证据的相关性。

针对目前中国CPG现状，提出以下建议：一是增加卫生经济学家在CPG委员会中的参与比例，以确保项目团队的多学科性和专业性；二是考虑到卫生经济学研究存在一定的通用性问题，在进行卫生经济学证据检索时，应添加地域相关限定词或对国外研究结论适用性进行讨论；三是必须注意卫生经济学证据的时效性，避免将过时的意见纳入指南中；四是必须在对卫生经济学证据质量评估的基础上再应用于CPG。这些措施有助于提高指南的科学性和适用性。

本研究的局限性：① 部分研究的数据存在一定的滞后性尤其美国的数据仅截至2013年；② 本研究所考虑的多为各国对CPG的分析，而并非CPG的完整版，这可能对本研究的评价结果产生一定的影响。

综上所述，随着医疗费用不断上涨，各国政府都在寻求提高医疗资源使用效率的方法。卫生经济学可以很好地关注资源的投入与产出之间的关系，但目前将其纳入指南的情况不够理想，因此更加需要符合中国实际情况的将卫生经济学证据纳入CPG的方法学指导。此外，临床医生对卫生经济学指标的不熟悉使得将卫生经济学证据纳入指南并不能完全解决问题。所以，在加强教育的基础上，需要将更多证据纳入指南，使卫生经济学证据发挥更大作用。

原始出处：

郭文昊, 李严, 王思月, 胡冰琪, 李洪超. 卫生经济学证据在临床实践指南制订中的应用. 中国循证医学杂志, 2024, 24(1): 91-97. doi: 10.7507/1672-2531.202305121