大咖谈 | 晚期BRAF突变黑色素瘤的药物治疗策略

导读

BRAF基因突变是皮肤黑色素瘤最重要的驱动基因突变，BRAF突变患者起病早，发展快，初诊时分期偏晚，远处转移特别是脑转移发生风险高。中国黑色素瘤患者BRAF突变的发生率为25.9%，伴BRAF突变的肢端或黏膜黑色素瘤患者发生脑转移的概率显著增加。

随着研究的深入，针对BRAF突变的黑色素瘤患者，相继出现了BRAF 抑制剂单靶治疗、BRAF 抑制剂和MEK抑制联合应用的双靶治疗，ICI单免治疗、双免治疗等治疗手段。靶向（BRAF和MEK抑制剂）和免疫（CTLA4单抗、PD-1单抗）一线治疗都改善了BRAF V600突变转移性黑色素瘤患者的结局。横向对比这些临床研究的结果，靶向治疗可获得较高缓解率，但随着治疗时间的延长可能获益有限；接受免疫治疗的患者缓解率较低，但疗效持久。因此，如何对现有治疗手段进行派兵布阵、优化用药流程，使更多患者获益是一个重要的研究课题。在目前BRAF V600突变转移性黑色素指南优先推荐双靶治疗的现状下，仍然有一系列研究为了研究最佳治疗策略不断探索。

在靶免联合治疗方面，KEYNOTE 022、Combi-I、Imspire-150三项研究结果显示，虽然PD-1抗体+达拉非尼+曲美替尼可带来PFS/OS/DOR获益，但是其中只有IMspire 150研究得到了阳性结果。目前也仅有阿替利珠单抗+维莫非尼+考比替尼的三联疗法写入了NCCN指南和CSCO指南，可作为BRAF突变型黑色素瘤的一线用药。因此，目前的研究结果不支持在一线广泛使用双靶联合免疫。研究也显示，体力状态差、老年、肿瘤负荷大的患者可能从双靶联合免疫治疗中获益。实际临床中，仍然还是希望能够通过有效的生物标志物或临床特征，找出真正能够从三药治疗中获益的人群。

靶免顺序探索方面，也有三项大型临床研究在不断更新结果。ImmunoCobiVem研究显示，在Braf突变的晚期黑色素瘤患者中，早期从双靶治疗转换到阿替利珠单抗是可行的和安全的，通过双靶治疗实现肿瘤控制后，改用阿替利珠单抗可能会导致对肿瘤短期控制效果下降，但使重新暴露于双靶治疗的患者反应率升高，并不降低总生存益处。SECOMBIT研究更新结果提示，对于Braf v600突变的患者，先双免后双靶，或双靶诱导后进行双免再双靶患者的长期PFS及OS均获益更多，尤其是对于基线较差的转移灶≥3个以及LDH升高的患者中，这种治疗方式2/3年PFS率更优。DREAMseq研究的数据显示，先免后靶的2年OS获益显著优于先靶后免。免疫先行或者“双靶-双免-双靶”似乎对生存更有利；靶向先行缓解率高，起效迅速，有较好的近期优势。因此仍然需进一步细分优势人群。