新型口服PI3Kα/δ抑制剂TQ-B3525治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤的II期研究

研究背景

TQ-B3525是中国新近开发的一种选择性口服PI3Kα/δ抑制剂，其在晚期恶性肿瘤，特别是R/R淋巴瘤中表现出了良好的临床活性和良好的安全性(10.0%的≥3级高血糖和3.8%的≥3级高血压)。尽管EZH2抑制剂、Mosunetuzumab和CAR-T疗法在三线及以上R/R FL治疗中显示出了显著的疗效，但如细胞因子释放综合征(CRS)、免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)以及CAR-T疗法的继发性T细胞恶性肿瘤仍引起广泛关注。

本研究推测，TQ-B3525作为一种与上述三种药物作用机制不同的PI3K抑制剂，可能是R/R FL患者，尤其是中国患者的一种有价值的辅助治疗和可行的治疗选择。本研究评估了TQ-B3525在二线治疗后在R/R FL中的临床结果。

研究方法

本研究是一项多中心开放标签的单臂II期研究，纳入至少接受过两线治疗的复发/难治滤泡淋巴瘤患者。

患者口服TQ-B3525 20 mg，每日1次，28天为一个周期，直至出现不可接受的毒性或疾病进展。达到CR的患者将TQ-B3525的剂量减少到每天15或10mg。当发生显著的毒性反应时，最多允许减量两次。一旦因毒副作用导致的给药中断累计持续时间超过4周，则停止治疗。

研究结果

第一阶段于2020年5月20至2020年11月26共入组25名患者，根据第一阶段的结果，第二阶段于2020年11月29至2022年6月18入组了121名患者，其中82人进入ITT和SS（图1）。

图1：流程图

表1显示了82个ITT人群的基线特征。中位年龄52.5岁(32-76岁)，男性占62.2%。79/82（96.3%)的ECOG评分为0~1。64/82（78.0%)有III~IV期疾病，中位病程为37.7月(4.8~156.2)个月。44例(54.3%)为中高危FL。所有病例均接受过以利妥昔单抗为基础的化疗方案，既往治疗的中位数为3线(范围2-7线)。73.2%的患者24个月内疾病进展(POD24)（表1）。

表1：患者基线表

中位随访时间为13.3个月(95%CI，10.1-18.9个月)。在82例患者中，28例(34.2%)达到CR，43例(52.4%)达到PR，IRC评估的ORR为86.6%(95%CI，77.3-93.1%)。7例(8.5%)患者SD，2例(2.4%)患者PD(图2a)。根据IRC对82名患者的评估，在TQ-B3525治疗后，70名(85.4%)患者的靶病灶体积减少了50%以上(图2B)。

图2：ITT 人群中的 TQ-B3525 治疗和应答结果。A Swimmer 图。B最佳疗效与基线相比的靶病灶体积变化瀑布图。

对于ITT人群，IRC评估的中位DOR未达到(95%CI，9.2个月-NA；图3A)。调查者评估的DOR为14.8个月 (图3B)。根据IRC的评估，有26例(31.7%)PFS事件；PFS的中位数为18.5个月(95%CI，10.2个月-不可评估；图3C)，在12个月和18个月时均有58.3%的患者未进展。研究人员评估也显示了类似的PFS结果(18.4个月；图3D)。中位OS未达到；12个月和24个月OS率分别估计为91.8%(95%CI，82.5-96.3%)和86.1%(95%CI，72.3-93.3%)。DOR(IRC评估，未达到；调查者评估，14.8个月)、PFS(IRC评估，18.5个月；研究人员评估，18.4个月)。

图3：第二阶段DOR、PFS和OS的Kaplan-Meier曲线(ITT总体人群)。根据IRC(A)和调查员评估(B)的DOR。根据IRC(C)和调查员评估(D)的PFS以及OS(E)。

值得注意的是，临床上治疗难度较大的患者，如POD24（90.9%）、难治性（84.8%）或III-IV期（85.9%）患者，经IRC评估的ORR均超过80.0%。接受三线及以上治疗的患者ORR也达到了79.5%。原发性难治性疾病患者的 IRC 评估 ORR 为 87.5%；此外，IRC 评估的中位 DOR 和 PFS 以及中位 OS 均未达到（图4）。

图4: ITT患者ORR人群的森林图。由IRC(A)和调查员(B)评估应答率

所有82例患者均至少出现过一次TRAE；常见的 TRAE 为高血糖（68/82，82.9%）、腹泻（46/82，56.1%）、中性粒细胞减少（37/82，45.1%）和白细胞减少（31/82，37.8%）。63例(76.8%)出现与治疗相关的3级及以上不良反应，其中中性粒细胞减少(22.0%)、高血糖(19.5%)和腹泻(13.4%)较为常见（表2）。

表2：发生率≥10%的治疗相关不良反应

研究结论

TQ-B3525对2线及以上治疗进展的复发/难治性FL患者具有良好的疗效和安全性[1]。

参考文献

[1] Wang H, Feng J, Liu Y, Qian Z, Gao D, Ran X, Zhou H, Liu L, Wang B, Fang M, Zhou H, Huang Z, Tao S, Chen Z, Su L, Su H, Yang Y, Xie X, Wu H, Sun P, Hu G, Liang A, Li Z. Phase II study of novel orally PI3Kα/δ inhibitor TQ-B3525 in relapsed and/or refractory follicular lymphoma. Signal Transduct Target Ther. 2024 Apr 17;9(1):99. doi: 10.1038/s41392-024-01798-0. PMID: 38627366; PMCID: PMC11021411.