NEJM： Dabrafenib与Trametinib联用提高黑色素瘤患者的总生存率
2014-11-19 MedSci译 MedSci原创
研究背景： 促分裂素原活化蛋白激酶 (MAPK) 信号转导通路是细胞内最重要的信号通路之一, 该通路通过RAS、RAF、有丝分裂原活化蛋白激酶 (MEK) 及胞外信号调节激酶 (ERK) 的特异性级联磷酸化将信号由细胞外传入细胞核内。BRAF是RAF三个亚型之一，是MAPK通路重要的转导因子。在催化底物方面, BRAF以MEK1/2为底物，是MEK最主要的活化激酶。 BRAF在3个亚型
研究背景：
促分裂素原活化蛋白激酶 (MAPK) 信号转导通路是细胞内最重要的信号通路之一, 该通路通过RAS、RAF、有丝分裂原活化蛋白激酶 (MEK) 及胞外信号调节激酶 (ERK) 的特异性级联磷酸化将信号由细胞外传入细胞核内。BRAF是RAF三个亚型之一，是MAPK通路重要的转导因子。在催化底物方面, BRAF以MEK1/2为底物，是MEK最主要的活化激酶。
BRAF在3个亚型中突变频率最高，大约7%～8%的人类肿瘤发生BRAF突变。黑色素瘤中BRAF突变率较高，约40%～68%恶性 (转移性) 黑色素瘤发生BRAF突变。该突变是第一个在黑色素瘤中被发现的高频率突变基因，因此成为黑色素瘤的治疗靶标。
早期研究表明，对于伴有BRAF 基因V600E或者V600K突变的转移性黑色素瘤患者，首次治疗中单用BRAF抑制剂威罗菲尼（Vemurafenib）或达拉菲尼（Dabrafenib）口服治疗能够获得良好的效果。然而，在治疗过程中MAPK信号通路出现再次激活，引起了BRAF抑制剂的获得性耐药，导致患者无进展生存期的缩短。因此，本研究中联合达拉菲尼和MEK抑制剂曲美替尼（Trametinib），对比单用达拉菲尼治疗在这一患者群体中的抗肿瘤疗效。[pdf free]
研究方法：
本研究为开放标签的III期临床试验。研究者把入组的704例伴有BRAF V600突变的转移性黑色素瘤患者随机分配成两组。
两组受试者分别接受相结合口服的达拉菲尼（150毫克，每日两次）联用曲美替尼（2毫克，每天一次）或单用威罗非尼（960毫克，每日两次）作为第一线治疗。初始终点为总生存率。
推荐阅读：JCO：达拉菲尼联合曲美替尼治疗黑色素瘤效果显著
研究结果：
试验计划在总预计事件发生了77%时，进行对总生存率的中期分析。
分析结果表明，两药联用组在12个月的总生存率为72%（95%置信区间CI为67～77），而在单用威罗非尼组则为65%（95% CI为59～70）。联合治疗组的死亡风险比为0.69，95% CI为0.53～0.89，P = 0.005。
因超过了预定的停止边界，为确保治疗效果，试验在2014年7月停止。两药联用组的无进展生存期的中位数为11.4个月，而单用威罗非尼组则为7.3个月（风险比为0.56，95%置信区间为0.46～0.69，P＜0.001）。
在两药联用组治疗的客观反应率为64%，而在单用威罗非尼组则为51%（P＜0.001）。
在对BRAF V600E或V600K突变的转移性黑色素瘤患者的首次治疗效果上，对比单用威罗非尼，达拉菲尼联用曲美替尼能够显着提高总生存率，而不以增加总的毒性为代价。
原始出处：
Robert C, Karaszewska B, Schachter J, Rutkowski P, Mackiewicz A, Stroiakovski D, Lichinitser M, Dummer R, Grange F, Mortier L, Chiarion-Sileni V, Drucis K, Krajsova I, Hauschild A, Lorigan P, Wolter P, Long GV, Flaherty K, Nathan P, Ribas A, Martin AM, Sun P, Crist W, Legos J, Rubin SD, Little SM, Schadendorf D: Improved Overall Survival in Melanoma with Combined Dabrafenib and Trametinib. N Engl J Med 2014.[pdf free]
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