Diabetes Care：2型糖尿病和血糖稳态受损的胃肠道结局

背景：2型糖尿病是一个全球性的健康问题，其患病率和疾病负担都在不断增加。2型糖尿病存在血糖稳态受损，已被确认为心血管疾病和某些癌症的重要危险因素。基于人群的流行病学研究还将2型糖尿病与胃肠道疾病风险增加联系在一起，如胃食道反流病(4例)、胆石症(5例)、非酒精性脂肪肝(6例)和某些胃肠道癌症(3例)。

然而，这些关联的证据并不一致。关于2型糖尿病与胃炎和克罗恩病风险之间关系的数据有限，这两种疾病都造成了相对较大的疾病负担。此外，由于2型糖尿病是一种慢性代谢疾病，病程较长，症状较早，因此观察性研究的这些发现可能存在局限性，包括残留混杂、错分类和反向因果关系。明确评价2型糖尿病与胃肠道疾病之间的因果关系，对2型糖尿病患者的胃肠道疾病预防和管理具有重要意义。

孟德尔随机化(MR)分析是一种流行病学设计，可以通过使用遗传变异作为工具变量来加强因果推断。在服务性研究中，MR分析可以减少混杂偏倚，因为遗传等位基因在受孕时是随机组合的，因此与环境和自我采用因素没有相关性。MR设计还可以防止反向因果关系，因为生殖系基因型不能被疾病改变。先前的MR研究确定了2型糖尿病与个体胃肠道疾病风险的因果关系，包括胃食管反流病、胃肠道癌、憩室病、胰腺炎、胆结石和非酒精性脂肪性肝病，但似乎没有其胃肠道后果的概述，这对于促进2型糖尿病患者的胃肠道健康具有信息价值。

目的：采用孟德尔随机化(MR)研究，探讨2型糖尿病和血糖特征与胃肠道疾病(GDS)的关系。

研究设计与方法：选择全基因组意义上与2型糖尿病(n=231)、空腹胰岛素(n=38)、空腹血糖(n=71)和血红蛋白A1c(n=75)无关的基因变异作为工具变量。从FinnGen和UK Biobank研究以及其他大型财团获得了23个常见GDS的遗传关联。

结果：2型糖尿病的遗传易感性与12个GDS的风险相关。2型糖尿病的对数变换优势比每增加1个单位，胃食道反流病为1.06(95%CI，1.03~1.09)，胃溃疡为1.12(95%CI，1.07~1.17)，急性胃炎为1.11(95%CI，1.03~1.20)，慢性胃炎为1.07(95%CI，1.01~1.13)，肠易激综合征为1.08(95%CI，1.03~1.12)。憩室病1.04(95%CI，1.01-1.07)，急性胰腺炎1.08(95%CI，1.02-1.14)，胆结石1.09(95%CI，1.05-1.12)，胆结石合并胆囊炎1.09(95%CI，1.05-1.13)，非酒精性脂肪性肝病1.29(95%CI，1.17-1.43)，肝硬变1.12(95%CI，1.03-1.21)，0.89-0.97)用于溃疡性结肠炎。基因预测的较高的空腹胰岛素和血糖水平分别与6个和1个GDS相关。

图1  2型糖尿病遗传易感性与胃肠道疾病的关系2型糖尿病OR的对数转换OR增加1个单位。P值为ORs (95% ci)。*多次测试校正后P < 0.05。I2值<25%、25-75%、>75%分别为低、中、高异质性。

图2 基因预测空腹胰岛素水平与胃肠疾病的关系ORs以logtransform pmol/L增加1个单位。P值为ORs (95% ci)。*多次测试校正后P < 0.05;**异质性检验P < 0.05。I2值<25%、25-75%、>75%分别为低、中、高异质性。

图3 遗传预测的2型糖尿病和血糖特征与胃肠道疾病的关系概要方框中的数字是暴露与每种胃肠道结果相关的ORs。报告的ORs被标为2型糖尿病遗传风险的对数几率增加1个单位，空腹胰岛素(logtransformed pmol/L)、空腹葡萄糖(mmol/L)和糖化血红蛋白(%)循环水平增加1个单位。与P值<0.05相关，但Benjamini-Hochberg调整P值>0.05被认为是提示性的，调整P值<0.05被认为是显著性的。

结论：发现2型糖尿病的遗传易感性与广泛的GDS风险增加之间存在关联，强调了在2型糖尿病患者中预防GD的重要性。

原文出处：Chen J,  Yuan S,  Fu T,et al.Gastrointestinal Consequences of Type 2 Diabetes Mellitus and Impaired Glycemic Homeostasis: A Mendelian Randomization Study.Diabetes Care 2023 Feb 17