盘点：近期关于肺癌研究进展一览
2017-10-18 lishiting MedSci原创
【1】预防肺癌 控烟是关键当前，肺癌是我国发病率最高的恶性肿瘤之一，也是癌症死亡的"第一杀手"。降低吸烟率、加强肺癌早期筛查、推广胸外科微创技术和精准放射治疗技术、重视基因检测指导下的肺癌个体化诊疗、传播精准医学理念，已成为我国肺癌防治工作的重点。在日前举行的中国肺癌南北高峰论坛上，中国癌症基金会理事长赵平表示，未来我国肺癌发病率与死亡率还将进一步攀升，而控烟是预防肺癌的关键一环。世界卫生组织
当前，肺癌是我国发病率最高的恶性肿瘤之一，也是癌症死亡的"第一杀手"。降低吸烟率、加强肺癌早期筛查、推广胸外科微创技术和精准放射治疗技术、重视基因检测指导下的肺癌个体化诊疗、传播精准医学理念，已成为我国肺癌防治工作的重点。
世界卫生组织的报告显示，全球每年新发肺癌患者180万，死亡人数160万，肺癌排在最凶险恶性肿瘤前3名。
世卫组织提出肿瘤三级预防战略，特别是一级预防，如避免危险因素的暴露、改善呼吸环境等。其中，控烟是预防肺癌的关键性措施。我国目前有3亿吸烟者，必须强化控烟行动，强化一级预防，控制肺癌的发病，提高治愈率，造福国民健康。
首都医科大学肺癌诊疗中心主任支修益表示，早诊早治，早发现早期肺癌，是目前的工作目标。针对肺癌高危人群，定期进行低剂量螺旋胸部CT筛查，可以发现早期肺癌患者。
【2】Cancer Lett：新型自噬抑制剂千金藤碱能够增强非小细胞肺癌中dacomitinib的抗癌作用
在正常细胞中，自噬作为一种正常的生理功能，能够及时清除代谢废物以防止细胞突变。在异常或癌细胞中，自噬能为癌细胞提供能量，促进了其生存。所以，抑制自噬可能为治疗癌症的一种新策略。
抑制自噬是临床试验中非小细胞肺癌（NSCLC）治疗较有前景的策略。然而，目前在临床上使用的自噬抑制剂只有氯喹，并且氯喹对自噬的抑制作用较为有限。因此，开发出用于NSCLC治疗的可选择的抑制作用更好的自噬抑制剂是十分必要的。
千金藤碱（CEP）是从千金藤属植物（金线吊乌龟）中提取的一种生物碱，被认为是NSCLC细胞中的一种新型自噬抑制剂。CEP抑制自噬的潜在机制是通过阻断自身噬菌体溶酶体融合和抑制溶酶体组织蛋白酶B和组织蛋白酶D的成熟。此外，在本研究中，研究者首次发现：dacomitinib（DAC），一种二代表皮生长因子受体抑制剂，在NSCLC治疗的III期临床试验中，其诱导的保护性自噬降低了其抗癌作用。
与CEP的联合应用增加了DAC在体外的抗增殖和凋亡作用，同时也增强了DAC在NCI-H1975异种移植小鼠中的抗癌作用。
总体而言，CEP可能作为自噬抑制剂进一步发展的研究对象，CEP和DAC的联合应用为NSCLC治疗提供了更有效的策略。（文章详见--Cancer Lett：新型自噬抑制剂千金藤碱能够增强非小细胞肺癌中dacomitinib的抗癌作用）
【3】Int J Epidemiol：橡胶制造业的职业暴露和癌症风险的Meta分析
橡胶制造业的职业暴露表现出癌症风险的增加，并且被列为1类致癌物，相关研究对象主要来自于20世纪50年代以前雇用的工人。膀胱、肺和胃的癌症被认为与橡胶制造业的职业暴露有因果关系。
研究者对2016年4月前发表的关于橡胶制造业职业暴露和癌症风险的观察性研究（包括病例对照和队列研究）进行了荟萃分析。对研究特征进行了分层分析，使用了随机效应模型，并评估了异质性和出版偏倚。
文献检索确定了46个队列研究和59个病例对照研究。分析发现与暴露相关的膀胱癌风险增加[标准化发病率（SRR）= 1.36； 95％CI：1.18，1.57]，白血病风险增加（SRR = 1.29； 95％CI ：1.11，1.52），淋巴和造血系统癌症风险增加（SRR = 1.16； 95％CI： 1.02，1.31）以及喉癌风险增加（SRR = 1.46； 95％CI ：1.10，1.94）。对于肺癌，增加的风险呈临界统计学显著性（SRR = 1.08； 95％CI： 0.99，1.17）。未发现与胃癌有相关性（SRR = 1.06； 95％CI ：0.95，1.17）。在分层分析中发现：1960年以后雇佣的工人以下癌症风险未增加：膀胱癌（SRR = 1.06； 95％CI： 0.66，1.71）、肺癌（SRR = 0.94； 95％CI： 0.68，1.29）或白血病（SRR = 0.92； 95％CI： 0.62，1.36）。
该篇研究表明，橡胶制造业暴露的工人膀胱癌，肺癌，白血病和喉癌的风险增加。但是没有在1960年以后首次就业的工人中发现膀胱癌，肺癌或白血病风险增加的证据。（文章详见--Int J Epidemiol：橡胶制造业的职业暴露和癌症风险的Meta分析）
【4】J Thorac Oncol：案例-化疗和PD-1药物联合治疗导致的肺癌分型转化
癌症之所以难以治疗根本原因在于它一直在"动"，癌症总是随机地再产生基因突变，以更好地适应药物和免疫系统的选择压。
案例报道如下：
一个非小细胞肺癌患者如何在化疗和PD-1药物联合治疗的过程中，从肺腺癌转移成为了肺鳞癌。这里究竟发生了什么？以及如何确定这一转化过程的。
2012年4月，一名69岁从未吸烟的男性出现干咳的症状。胸部CT扫描发现右肺上叶有一个7.2厘米大小的占位病灶，双侧纵膈和锁骨淋巴结肿大。病理活检发现是肺腺癌，但是没有EGFR和ALK基因突变，患者经过了姑息性放射治疗，6个周期的培美曲塞联合铂类的化疗，治疗后发现患者的肺部肿瘤病灶缩小。自此以后患者失去了随访。
2015年6月，这名患者突然又出现了，主诉左肩膀和手臂肿胀，胸部CT检查结果显示右肺上叶肿瘤有2.5厘米大小的病灶，左侧胸壁和腋窝淋巴结有新的转移性病灶，左侧胸腔积液。左侧胸壁肿瘤的活检显示腺癌但是伴有肉瘤样改变（甲状腺转录因子、细胞角蛋白和波形蛋白都是染色阳性）。患者接受了单一的化疗，使用的药物是多西紫杉醇和口服的长春瑞滨，对于胸壁的肿瘤则使用的是放射治疗，计量为3000cGy。
2015年10月起，患者每隔3周接受一次派姆单抗的治疗，计量为2mg/kg，胸壁肿瘤和左侧腋窝淋巴结变小。随后出现的大量的胸腔积液在口服类固醇治疗后也逐渐减少。患者在四个疗程后，要求停掉了PD-1药物派姆单抗。患者对派姆单抗治疗应答表现为局部应答，持续时间达6个月。
派姆单抗和化疗治疗6个月之后，患者左胸壁发现一个皮下结节，切除活检发现为鳞状细胞癌伴有肉瘤样改变（免疫组化显示CK7、P40和Vimentin阳性）。其中PD-L1在三个不同时期的样本中，都是PD-L1阳性。到2016年1月，患者一直处于观察阶段，没有经过任何的治疗。
2016年10月，患者注意到左侧腋窝区域存在新的淋巴结，进行穿刺病理诊断发现，CK7和P40为阳性，不过这一次PD-L1是阴性。手术之后的2个月，患者再次观察到左侧腋窝区域有复发的小结节。
2016年12月，患者拒绝进行组织活检，重新开始使用PD-1派姆单抗治疗。
今天给大家的案例就描述了这种情况，化疗和PD-1治疗也会导致非小细胞肺腺癌的组织表型转化。不过这个案例有个特点，带大家一起结合EGFR靶点药物治疗下的组织表型转化来分析一下。在EGFR靶点药物的治疗下发生的组织表型转化，肺腺癌转化为了肺鳞癌，但是最开始的驱动性基因突变如EGFR还是存在的。部分时候使用靶向药物还管用。
对于化疗和免疫治疗下发生的组织表型转化，在本案例中，化疗和免疫治疗下最开始发生组织表型转化时PD-L1表达，但是随着后面免疫治疗中断，PD-L1逐渐地检测不到了。
我们从这个文献的最后知道患者在2016年12月重新使用了PD-1派姆单抗治疗，但是PD-L1表达下降究竟是否会影响其疗效并没有报道。不过我们从中可以看出在靶向药物治疗下的组织表型转化，与化疗和PD-1治疗下的组织表型转化，二者的机制可能对后续的治疗是有区别的，这更需要临床专家做全面汇总和分析，综合评估潜在收益、风险、经济花费等多种因素。
组织表型转化里面的机制很复杂，尽管患者第一次活检是纯的肺腺癌，但是不排除最开始就是腺癌鳞癌混合型，另外的可能性是癌症干细胞在治疗措施的选择压下的分化。
但总之我们通过这个案例可以看出。不管是靶向治疗、化疗、PD-1等免疫药物治疗，必要时对新发的耐药病灶进行再次活检，检测新的基因突变，是否有组织表型转化，这样对于后续的精准用药都是非常重要的。（文章详见--J Thorac Oncol：案例-化疗和PD-1药物联合治疗导致的肺癌分型转化）
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