Mol Cancer：中国药科大学孔令义等团队合作发现三阴性乳腺癌向肺转移的新机理

三阴性乳腺癌(TNBC)是复发率和死亡率最高的乳腺癌亚型，肺部是最常见的转移部位。肺微环境在播散性肿瘤细胞的定植中起关键作用。

2024年4月25日，中国药科大学孔令义及Zhang Chao共同通讯在Molecular Cancer在线发表题为“The incorporation of acetylated LAP-TGF-β1  proteins into exosomes promotes TNBC cell dissemination in lung micro-metastasis”的研究论文，该研究表明乙酰化LAP-TGF-β1蛋白外泌体的掺入促进TNBC细胞在肺微转移中的播散。该研究强调外泌体LAP-TGF-β1作为外泌体TGF-β1的主要形式，在重塑肺血管生态位，促进TNBC肺转移中的关键作用。研究表明，在肺转移部位，外泌体内的LAP-TGF-β1可以在低剂量下显著地重新配置肺血管生态位，促进TNBC细胞在肺部的外渗和定植。

在机制上，在乙酰转移酶TIP60的支持下，LAP-TGF-β1中一个非规范的KFERQ样序列在K304位点发生乙酰化，促进其与HSP90A相互作用并随后转运到外泌体中。同时抑制HSP90A和TIP60可显著减少LAP-TGF-β1的外泌体负荷，为TNBC肺转移提供了一种有希望的治疗途径。该研究不仅为TNBC肺转移的分子基础提供了新的见解，而且为创新的治疗策略奠定了基础。

乳腺癌仍然是女性中最常见的恶性肿瘤，三阴性乳腺癌(TNBC)是最具侵袭性的亚型，因其高复发率和死亡率而臭名昭著。肺是TNBC的主要转移部位，是TNBC细胞逃逸到血液中的第一个主要毛细血管床。虽然转移是恶性肿瘤进展的终末和最致命的阶段，但跨内皮迁移是肿瘤细胞传播的基础。然而，只有0.01%的细胞从原发肿瘤转移到远处的继发肿瘤部位成功外渗。新出现的证据表明，转移可以经历多轮重新播种，经常通过在远端部位之间扩散，而不是从原发肿瘤直接迁移。肺微转移瘤通过改变血管微环境为实质性肺转移瘤的形成提供了“土壤”。这种微环境的建立似乎对于扩散的肿瘤细胞的定植至关重要，强调了识别这种微环境重塑驱动因素的重要性。

在众多影响因子中，外泌体已成为细胞间通讯的重要介质，特别是在形成转移前生态位方面。肿瘤衍生的外泌体的分子货物，包括蛋白质和核酸，可以调节细胞行为。例如，肿瘤外泌体miR-1247-3p被证明可以激活癌症相关成纤维细胞，促进肝癌的肺转移，肺癌源性外泌体TRIM59调节巨噬细胞NLRP3炎性体的激活，促进肺转移。尽管外泌体的重要性已得到公认，但它们的负载物物如何影响血管微环境以及随后促进肺中大量转移性肿瘤形成的具体情况仍不清楚。这种知识差距阻碍了有效治疗干预措施的发展。

肿瘤源性外泌体TGF-β1因其在肿瘤抵抗、免疫逃避和上皮间质转化(EMT)中的作用而被广泛报道。该分子的失活形式LAP-TGF-β1是由潜伏期相关肽(LAP)和TGF-β1活性亚基组成的蛋白质二聚体。游离LAP-TGF-β1的激活取决于细胞特异性整合素、蛋白酶、跨膜蛋白GARP和血栓反应蛋白1。外泌体LAPTGF-β1具有独特的激活途径，在摄取后，活性TGF-β1在酸化的核内体内以PH依赖的方式释放，形成延迟的信号级联。然而，肿瘤外泌体LAP-TGF-β1对肺血管生态位的影响仍然是一个谜。值得注意的是，在间皮瘤和前列腺癌中，LAP-TGF-β1占外泌体TGF-β1的90%以上，而在脂肪细胞等正常细胞中，LAP-TGF-β1仅占60%。这种差异提示了将LAPTGF-β1装载到外泌体上的肿瘤特异性途径。

LAP-TGF-β1乙酰化在TNBC肺微转移中的作用示意图（图源自Molecular Cancer ）

该研究揭示了外泌体LAP-TGF-β1在TNBC肺转移过程中重塑肺血管生态中的关键作用，及其随后对转移性肿瘤形成的贡献。与母体乳腺癌细胞相比，TNBC肺转移病变外泌体中LAP-TGF-β1明显升高2.4倍，与正常细胞(如脂肪细胞)相比，升高27倍。在1/250的游离TGF-β1剂量下，其强大的作用强调了其在促进肺血管生态位形成和驱动TNBC肺转移进展中的放大作用。外泌体LAP-TGF-β1的沉默减弱了这些外泌体驱动的活性，强调了其作为TNBC肺转移治疗靶点的潜力。

进一步的研究揭示了LAP-TGF-β1的TGFB1区域中一个非规范的kferq样序列，其中K304位点经历了乙酰转移酶TIP60介导的乙酰化，促进了与HSP90A的相互作用和随后的外泌体运输。同时抑制HSP90A和TIP60可显著降低外泌体LAP-TGF-β1负荷，有效抑制TNBC肺转移。鉴于HSP90A和TIP60在多种肿瘤细胞中普遍过表达，一种联合靶向HSP90A和TIP60的治疗策略，旨在减少外泌体中的LAP-TGF-β1，可能为抑制肿瘤向肺转移提供新的途径。 

原文链接：

https://doi.org/10.1186/s12943-024-01995-z