微浸润性腺癌，或许并不总是外科干预的最佳时机！

前言：我们对肺结节的认识其实是一个动态的过程，最早的时候，大家发现肺磨玻璃结节居然开出来是恶性的，是原位癌或不典型增生（癌前病变），也有些是微浸润性腺癌，按照肿瘤“早发现、早诊断、早治疗”的传统观念，早些年许多这类早期肺癌被规范的做了肺叶切除加淋巴结清扫，将肺癌消灭在萌芽状态。但此后发现肺结节检出的越来越多，又有许多人发现这类结节切了都没有碰到一个有淋巴结转移的，所以大家就探讨亚肺叶切除以及免于淋巴结清扫的手术方式，也有许多文献总结了磨玻璃肺癌5年、10年的100%生存率，包括原位癌或微浸润性腺癌，也包括贴壁为主型的浸润性腺癌。再到后来多发的肺原发癌越来越多，动不动切肺叶或肺段，到后面来没有肺组织可切了，生活质量影响很大，所以现在有很多声音呼吁随访观察，“敌不动我不动、敌若动我先动”的策略。那么什么时候是干预的最佳时机呢？最早认为是原位癌，因为原位癌切了就不可能复发或转移；后来原位癌剔除出肺癌以外了，所以又说微浸润性腺癌是最佳的干预时机。我也一度认为“原位癌楔形切除、微浸润性腺癌肺段切除、浸润性腺癌肺叶切除”上非常合理的决策思路。当然后来我改变了想法，认为“只要是纯磨玻璃结节，或实性占比较少的混合磨玻璃结节，尤其术中病理上不含高危亚型的腺癌都可以楔形切除，较好的时机是微浸润性腺癌，因为原位怕太早，浸润怕太迟”。但近来碰到一个网络咨询病例，让我近段时间一直在思考的“微浸润性腺癌也不一定就是最佳的外科干预时机”有了更确定的想法。

（一）病例展示

病史信息：

基本信息： 

女 48岁。

疾病描述：

最新的影像资料个首次发现结节的影响资料已经发送到您的邮箱。右肺结节术后34月复查，左肺结节复查大小密度有无变化，双肺新发结节会诊。

既往病史：

手术史1：某A医院2009年8月行颅咽管瘤全切术；A医院2009年8月行去骨瓣减压术；A医院2009年8月行清除血肿术；某B医院2009年9月行脑室胸腔分流术；B医院2010年3月行颅骨修补术；某C医院2011年8月行立体定向P32内放疗术。

手术史2：2020年3月，某D医院普外科胆囊切除，胆总管取石术；

手术史3：2020年8月某E医院胸外科做右肺结节手术。

希望获得的帮助：

右肺术后复查，左肺结节有无变化，新发结节会诊。

术前影像展示与分析：

2020年术前时的影像，我看了片子，较明显的是下面这几处：

右上叶尖段淡磨玻璃结节，轮廓清楚，密度低，按影像上判断以不典型增生可能性较大，风险低。

右上叶后段磨玻璃结节伴空泡征，考虑原位癌可能性大，风险低，能随访。

右中叶磨玻璃结节，伴有血管征，密度不均，靠前侧的区域有点状高密度，但感觉上密度过高，且点状的高密度边界甚清，考虑原位癌可能性大，不能除外微浸润性腺癌，但由于实性成分占比不高，肿瘤大部分区域仍低密度的纯磨，所以总体风险一般，不能说很高，位置靠肺门近，如果手术要切肺叶，随访或手术应该均可。

左上叶舌段淡磨玻璃结了，轮廓与边界清，密度低，考虑不典型增生可能性较大，能随访。

影像初判断：

两肺多发磨玻璃结节，均考虑是肿瘤范畴的，但除了中叶病灶外，风险均低，小且是纯磨玻璃密度。中叶病灶密度稍不均，有血管征，风险较其他的略高，但主体成分仍以磨玻璃为主，实性占比小，而且它的实性成分是点状过高密度，感觉上也不是太像肿瘤的实性成分，至少风险说不上很高。随访或处理似乎都可以。

手术治疗：

结友在某E医院进行了手术，切了中叶以及楔形切除上叶多个病灶，有的我在片子并没有见到显著的，大概比较小。

病理上居然上叶有三处均是微浸润性腺癌；中叶的病灶也是微浸润性腺癌；上叶与中叶还另有病灶是慢性炎伴纤维增生。因为另一处微浸润的我没注意到，那说明前面列出来的上叶两处以及中叶一处反正都是微浸润性腺癌。

密度这么低，大小这么小，术前影像考虑不典型增生或原位癌，术后病理是微浸润性腺癌，那是不是微浸润性腺癌是最佳外科切除的时机呢？

2023年复查情况：

报告说多发磨玻璃结节以及多发实性结节，列了这么多，其实我们也不必去一一对应的数，看看图像有没有见到有风险的就可以了：

左上叶非常淡的磨玻璃结节，轮廓较清，考虑是肺泡上皮增生可能。

左上叶胸膜下微小实性结节，考虑良性。

左上叶胸膜下磨玻璃结节，微小，边略模糊，考虑肺泡上皮增生或慢性炎伴纤维增生之类。

左下叶背段微小实性条状结节，考虑良性。

左上叶舌段磨玻璃结节，似伴小空泡征，与3年前相仿。

左下叶磨玻璃结节，微小，离肺门部近，边缘部分区域略模糊。考虑肺泡上皮增生可能性大。

右下叶小片状磨玻璃影，轮廓较清，部分边缘欠清。

右上叶淡而微小磨玻璃影，密度过低，纤维增生之类或肺泡上皮增生可能。

我的回复：

现在肺结节多发的非常常见，是否要干预处理主要看病灶的风险如何。而风险有无或大小基于：1、随访有无明显进展；2、密度是否为纯。如果随访明显增大进展的，或从纯磨玻璃变成混合磨玻璃密度的，则存在一定风险，当然风险大小还要考虑进展程度以及实性占比和有无血管征等来综合评估。看你今年的CT复查影像，报告所说的结节均极小，或不甚明确的，只有二处考虑可能会是不典型增生或原位癌，但对比术前的并无明显进展，所以风险是低的。其中黄色圈起来的考虑肺泡上皮增生或只是慢性炎纤维增生；桔色圈起来的不典型增生或原位癌可能（前者可能性大，事实也这两者也没有啥区别）；蓝色圈起来的更像炎性些，但仍要观察随访；绿色圈起来的基本上是良性的。总体上：可以半年到一年复查随访，建议薄层能对比。但从风险角度普通平扫非薄层关系也不大，因为风险低时反正是随访。以上意见供参考！

（二）微浸润性腺癌是个什么概念

1、先看微浸润性腺癌在病理上的分类位置：

腺癌与腺体前驱病变并列，腺癌再分为微浸润性腺癌与浸润性腺癌，后面的粘液腺癌、胶样腺癌、胎儿型腺癌或肠型腺癌都是浸润性范畴的。

2、微浸润性腺癌的定义：

首先肿瘤要小于等于3厘米，如果大于3厘米就不能诊断为微浸润性腺癌；其次是单发（此处是指没有肺内其他与之相关的转移灶）以及贴壁样生长方式为主；第三点是浸润灶最大径不大于5毫米；第四点是贴壁以外的亚型之肿瘤细胞浸润肌纤维母细胞基质或肿瘤侵犯脉管、胸膜或见肿瘤坏死；第五点是非粘液性细胞为主。

3、微浸润性腺癌的治疗效果：

我们不需要到处找文献来说明MIA的治疗效果，只要看肺癌诊疗指南是怎么描述的：

指南告诉我们如果完整切除，微浸润性腺癌的5年生存率是100%，换言之，完整切除即治愈。有许多结友问，5年100%，那10年是不是就达不到100%呢？一是要知道肺癌的复发转移多在术后前2-3年为多，如果5年不复发转移就基本上很少复发转移；二是从微浸润腺癌的定义上看，它就不可能转移，因为贴壁生长为主，且除外了脉管侵犯、胸膜侵犯、气腔播散等其他高危因素。即使含贴壁以外的其他亚型，浸润间质最大径也要小于等于5毫米。当然切除即治愈的前提是切缘阴性，即完整切除。当然也有文章发表已经说明微浸润性腺癌术后10年复发率为零。但指南中没有写明10年生存率100%而已。

按上面的意思就是说：微浸润性腺癌完整切除即治愈！

（三）如果微浸润性腺癌没有及时干预切除，发展成为浸润性腺癌会如何

如果肺结节手术后，病理已经确定是微浸润性腺癌，那我们不怕，反正完整切除就是治愈，5年、10年的生存率都是100%。我们担心的是：如果没有在微浸润性腺癌阶段将其连根拔除，发展成了浸润性腺癌是不是意味着肿瘤就会发生转移，术后就会复发？

因为不典型增生、原位癌或微浸润性腺癌都是影像学上非侵袭性腺癌，如果术后升级为浸润性腺癌，结果会如何呢？

1、同样先看前几天出示过的JCOG系列研究：

研究1：JCOG0201:

意义：直接导致了一定程度绕开术中冰冻切片决定手术，而是从影像学判断肿瘤侵袭性（恶性程度高低），影响手术方式改变，进行撼动早期肺癌肺叶切除的相关研究。

对象：对于≤2 cm且实性肿瘤比率(CTR)≤0.25的肿瘤，诊断非侵袭性腺癌特异性的估计为98.7%。因此，JCOG肺癌研究小组将这种放射学表现定义为影像学非侵袭性肺癌。

结果：研究表明影像学特征可较为准确预测非浸润性腺癌，且当肿瘤小于等于3厘米、CTR小于等于0.5时，预后良好，可能可从亚肺叶切除中获益；而实性结节则预后差于混合磨玻璃结节。

研究2：JCOG0804：

意义：在2厘米以内，CTR小于等于0.25的肺结节中确立亚肺叶切除的重要地位。

对象：薄层CT最大肿瘤直径≤2.0cm且CTR≤0.25的肺癌患者。该研究中楔形切除占8成，除非遇到明显异常淋巴结，楔形切除术不要求必须做淋巴结活检。

结果：研究表明对于小于或等于2厘米，CTR小于等于0.25的患者，切缘保证阴性情况下，近100%的5年无复发生存率。所以对此类病粉推荐亚肺叶切除作为首选术式（包括楔形切除与肺段切除）。

我们发现影像学上诊断为非侵袭性癌的标准是实性占比≤0.25，在JCOG0804研究中，是近100%的5年生存率。而且这个系列的研究并没有注明或区分病理亚型。换个角度也就是说，即使术后病理是浸润性腺癌，只要术前影像学判断为非侵袭性癌，则仍然是近100%的5年生存率。

2、其他研究：

韩国Gangnam Severance医院资料：

研究表明病理证实为1期的肺腺癌患者，高分化患者的5年无复发生存率和5年总生存均达95.3%。

上海市肺科医院2022年相关研究：

接受手术治疗的1期肺腺癌，淋巴结转移率在高分化组中只有2.7%，5年无复发生存92.8%；5年总生存高分化组95.7%。

LUNG CANCER上的一篇文章：

高分化群体中5年无复发生存率100%，5年总生存率100%。

也就是说，只要是1期的高分化癌，手术治疗的效果都相当的好。甚至只需要楔形切除或肺段切除就能达到与肺叶切除一样的效果：来自于CALGB140503研究：

北京时间2023年02月09日，国际知名期刊《The New England Journal of Medicine》在线发布了一项美国的Ⅲ期随机对照研究CALGB140503研究结果。

这是一项比较肺叶切除和亚肺叶切除治疗早期外周型非小细胞肺癌的多中心、非劣势的Ⅲ期临床试验，该研究纳入2007年6月至2017年3月的临床分期为T1aN0且术中确认淋巴结阴性并接受亚肺叶切除或肺叶切除的697名非小细胞肺癌患者。最后的结论是：对于肿瘤直径小于或等于2 cm且经病理证实为肺门和纵隔淋巴结阴性的T1aN0M0周围型非小细胞肺癌患者，亚肺叶切除术的生存率不亚于肺叶切除术。无论是解剖肺段切除还是楔形切除，亚肺叶切除都是一种有效的非小细胞肺癌治疗方法。

一再举这些例子的意思就是相说明：如果影像学上是磨玻璃成为主的肺结节，虽然病理上有交叉，它可能是不典型增生、原位癌或微浸润性腺癌，也可能是浸润性腺癌，但预后都非常好，都是楔形切除就能有非常好的预后。那么在多原发癌这么多，又主要集中在以磨玻璃为表现的早期肺癌当中，我们到底有没有必要一定在微浸润性腺癌的阶段去阻断其进程呢？让它再长一下又何妨！

（四）肺磨玻璃结节外科干预时机选择的个人观点

从上述内容来看，微浸润性腺癌显然并不总是外科干预的最佳时机。像本例中术前认为可能原位癌或不典型增生的结节术后病理也会是微浸润性腺癌。那我们可不可以大胆推测：左侧主病灶目前考虑原位癌的切下来会不会也是微浸润性腺癌呢？如果真的是这样，三年过去了，它并没有什么进展！那么已经切除的那些病理的微浸润性腺癌的右上叶的病灶会不会如果不去动它，到今年仍是没有什么进展呢？这是非常可能的！关键是现在复查两肺又有多处微小的磨玻璃结节，它们是什么？患者年纪仍轻，几年后会不会也是微浸润性腺癌？那先前的外科干预到底收获了什么？有何益处？

或许，在某些病例中，微浸润性腺癌阶段的干预根本就是不必要的！

我的想法是：从影像学上的危险程度高低来考虑干预的时机，而不是纠结于最后的病理结果。因为不管非浸润性病变，抑或微浸润性腺癌，甚至浸润性腺癌，只要贴壁为主、实性占比不大于25%、高分化等情况下，完整切除即约等同于治愈！

1、只要是纯磨玻璃结节，只管可随访；

2、纯磨玻璃密度伴血管征或含实性成分，但实性占比不足25%时分两种情况：（1）外周能楔形切除时可以考虑楔形切除，因为创伤小，恢复快、风险低；（2）如果只能做肺叶切除的，则仍可随访，并前后对比病灶的发展变化情况，相对来说，较短时间内血管进入、异常增粗、实性成分增加、范围扩大的可积极干预，否则可相对保守；

3、有一种微浸润性腺癌，表现为磨玻璃偏实的密度，整体较为均匀的密度增加的，这类病灶的风险较磨玻璃伴血管进入或混合磨玻璃含少量实性成分的考虑微浸润性腺癌的风险要高一些，相对而言，可以略积极一些；

4、多发病灶考虑多原发癌时较孤立性肺结节的要相对保守点。

总之：少去纠结术后病理，看术前影像风险如何以及随访进展如何来考虑干预时机的选择。