病例分享：二次活检那些事——组织活检指导肺腺癌患者精准靶向治疗
2017-12-10 徐州市中心医院 呼吸科 李若然 中国医学论坛报今日肿瘤
根据患者病情进展情况，积极开展二次、甚至多次组织活检，解析敏感突变与耐药突变，能够帮助医生准确掌握患者的基因突变情况，从而为患者选择最合适的个体化靶向治疗。
【病史概述】
患者：男，68岁；体重：75 kg。
2017-05-14因咳嗽、痰中带血20天首次就诊。
现病史：
患者20天前无明显诱因出现咳嗽，痰中带血，无发热，无胸痛，无咯血，无憋喘，于其他医院查胸部CT示：右肺下叶团片影，右肺中叶结节，心包少量积液。为求进一步治疗，遂来我院，门诊拟“肺部感染”收住入院。病程中，患者无乏力盗汗，无胸闷心慌，无恶心呕吐，无腹痛腹胀，饮食睡眠可，二便如常，体重未见明显减轻。
既往史：
2014年行黄斑前膜摘除术。生于江苏徐州，无疫区居住史。
吸烟史：20支/5日×30年；
饮酒史：25 ml/日。
体能状态评分：PS 1分
【入院查体】
神志清，精神可。发育正常，营养中等。步入病房，查体合作，肺部未闻及啰音。
肿瘤标志物：无异常。
入院时影像学检查：
同侧肺，发现孤立结节影，考虑癌性结节。
病理检查：首次行右肺下叶穿刺。
基因（EGFR等）检测状态：组织标本
检测时间：2016-05-22
EGFR基因突变检测结果：19外显子突变阳性
右肺小结节的性质：
患者首次住院期间（2016-05），并未能确定。
因此向患者提出建议：
①应用PET-CT进行检查，但对于较小的结节，未必能有可靠的价值，
②对“小结节”行肺穿刺取病理检查，事先告知患者，既往我们有很多次成功穿刺小结节的经验；
③治疗后观察。
患者选择治疗后观察。
通过观察考虑：右肺小结节，很可能不是转移癌或双原发癌。但对此，缺少病理证据。
心包积液的性质：
①该患者无心脏病史，无心功能不全的症状及体征，心包积液无心源性因素的证据；
②结合临近胸膜腔积液，纵膈淋巴结增大，考虑存在胸膜腔/心包腔转移的可能，但无明确证据（未能行相应胸膜腔/心包腔穿刺检查）。也是因此，未选择手术治疗。
患者可能存在膈肌侵犯的CT影像：
【初步诊断】
右下肺腺癌（Ⅳ期）T4N2M1a，（EGFR 19+）
【一线治疗方案】
治疗方案：吉非替尼
治疗时间：2016-06-01
疗效评价：PR
影像学评价：
一线治疗后疾病进展：
2017-10-12首次复发，病灶进展，小结节仍在。
【二次活检】
检测时间:2017-10-17
第二次行CT引导下肺穿刺标本EGFR检测：腺癌
组织EGFR基因突变检测结果：EGFRT790M（+）、ALK（-）
血液EGFR基因突变检测结果：EGFR T790M（-）
疾病进展时生物标志物：
疾病进展时患者PS评分：0分
诊断结果：右肺下叶腺癌（吉非替尼治疗后进展）T790M+
【二线治疗方案】
治疗方案：奥希替尼80 mg qd
治疗时间：2017-11-02
疗效评价：2017-11-29复查胸部CT，见病灶较前缩小，提示奥希替尼针对T790M+的复发肺腺癌，具有控制效果。
【总结】患者治疗策略一览
【专家点评】 穆新林教授 北京大学人民医院呼吸与危重症医学科
多项Ⅲ期随机临床研究均证实，存在EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线EGFR-TKI治疗，与传统的含铂双药的标准化疗方案相比，可明显改善患者的客观缓解率（ORR）及无进展生存期（PFS）。但是大部分晚期NSCLC患者初始应用一线EGFR-TKI治疗中位PFS在达到9～11个月后会出现获得性耐药，且约60%的EGFR-TKI耐药患者会发生T790M突变。
AURA3是一项开放、多中心、随机Ⅲ期关键性的确证试验，在400多名携带EGFR T790M阳性突变的NSCLC患者中将第三代、不可逆EGFR-TKI药物奥希替尼（80mg/天）与标准铂二联化疗方案（培美曲塞联合顺铂/卡铂）相比，其显现出了更强的临床疗效，降低疾病进展风险达70%，同时患者耐受性，安全性更高。目前，这一结果已改变了肺癌治疗领域的临床实践，奠定了奥希替尼作为这类患者标准二线治疗方案的地位。
心包积液的性质是本例患者选择治疗的关键。结合临近胸膜腔积液，纵膈淋巴结增大以及患者的分期考虑存在胸膜腔/心包腔转移的可能，因此未选择手术治疗。而本例患者初始组织学活检显示EGFR 19外显子突变阳性。基于基因检测结果，患者一线应用吉非替尼治疗，PFS达到17个月，取得了较为满意的临床疗效。疾病进展后，经二次组织学活检证实患者T790M突变阳性，血液学检测显示T790M突变为阴性。值得注意的是，组织学检测仍是权威指南推荐的检测金标准：一方面，可以观察耐药肿瘤组织的形态学，进行诊断分型；另一方面，还能评估肿瘤细胞比例，减少假阴性的情况。此外，组织样本稳定，可长期存储，组织样本的处理和检测流程都可以标准化。血液检测则可作为有效补充。目前，本例患者二线应用奥希替尼治疗，并取得了较理想的疗效，与以往临床实践相符，相信此例患者通过奥希替尼的使用，会获得较好的临床疗效，进一步延长生命。
国内外共识与指南均指出，晚期NSCLC患者治疗前均应进行EGFR基因突变检测，对EGFR-TKI治疗失败后的耐药患者更应再次检测明确T790M、MET、HER2等基因的状态。另外，根据患者病情进展情况，积极开展二次、甚至多次组织活检，解析敏感突变与耐药突变，能够帮助医生准确掌握患者的基因突变情况，从而为患者选择最合适的个体化靶向治疗。
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