Rheumatology：暴露-反应分析在系统性红斑狼疮患者阿尼福卢单抗更佳剂量方案选择中的应用
2022-03-21 医路坦克 MedSci原创
I型干扰素途径在系统性红斑狼疮的发病机制中起关键作用。评估了I型干扰素受体抗体anifrom Lumab(300 mg或1000 mg每4周)与安慰剂治疗52周的慢性、中、重度SLE患者的疗效。
I型干扰素途径在系统性红斑狼疮的发病机制中起关键作用。I型干扰素刺激的基因表达增加在外周血单核细胞中显著增加，并与疾病活动性增加有关.
阿尼弗罗单抗是一种完全人类免疫球蛋白G1J(IgG1j)的单抗，可阻断I型干扰素α受体(IFNAR)与其配体(I型IFN)的结合。在第一阶段的人类研究中，阿尼弗洛单抗证明了足够的安全性和耐受性，并在患有系统性硬化症(SSC)的成年人中持续抑制IFNGS。与许多生物疗法一样，aniFroumab的最初临床开发一直由建模和模拟指导。鉴于SSC和SLE抑制了相同的IFNGS，对SSC患者的第一阶段数据进行了药代动力学(PK)和药效学(PD)建模，以预测SLE患者的IFNGS抑制和第二阶段剂量。模拟预测，每月300毫克或1000毫克的剂量将抑制系统性红斑狼疮患者血液中的IFNGS，建议使用1000毫克以确保足够的药物暴露和皮肤中的IFNGS抑制.
随后，在对标准治疗反应不充分的慢性、中、重度系统性红斑狼疮成人患者进行的2bMUSE研究中，与安慰剂相比，阿尼弗罗姆单抗300 mg和1000 mg每4周(Q4W)的有效性和安全性被评估。两种剂量均临床有效，耐受性良好。与aniFroumab的机制一致，观察到上呼吸道感染和带状疱疹(HZ)的发生与剂量相关的增加。使用总体方法模拟暴露-反应关系、PK、SLE反应指数(SRI(4))反应和MUSE中患者的退学率。
这项随机、双盲、2b期缪斯试验评估了I型干扰素受体抗体anifrom Lumab(300 mg或1000 mg每4周)与安慰剂治疗52周的慢性、中、重度系统性红斑狼疮患者的疗效和安全性。确定阿尼弗罗单抗在MUSE中的暴露-反应关系将有助于在SLE患者的两个3期研究中选择其最佳剂量方案。
用总体方法分析暴露-反应关系、药代动力学(PK)和系统性红斑狼疮反应指数(SRI(4))的疗效数据。在SRI(4)模型中还加入了一个辍学风险函数来描述患者在一年治疗期间自愿退出的情况。
人口PK模型发现，I型IFNGS高的患者，以及体重较高的患者，对aniFroumab的清除明显更大。随机临床模拟显示，剂量<300 mg将导致药物暴露的减少超过比例，这是由于I型干扰素α受体介导的药物清除(抗原下沉效应，较低浓度的药物清除更快)和具有较宽可信区间的次优SRI(4)反应。
图1暴露的视觉预测性检查--MUSE研究中ANI-LOMA治疗组或安慰剂的SRI(4)模型
圆圈：在SLE患者的2b期MUSE研究中观察到SRI（4）反应。阴影区域：基于SSc患者的阶段1数据模拟95%预测间隔。线：来自模型的预测中值SRI（4）响应。Anifrolumab给药是IV Q4W。n=600。四： 静脉注射；Q4W，每4周一次；SRI（4）：SLE响应者指数。
图2 SLE患者第24周剂量组模型预测的anifrolumab稳态谷浓度的Box图
箱形图基于模拟数据。LLOQ为0.02 mg/ml，阿尼福路单抗静脉滴注，q4w.n.5万。静脉注射；LLOQ：定量下限；Q4W：每4周一次。
总体而言，对系统性红斑狼疮患者2bmUSE研究数据的暴露-反应模型分析证实了先前发表的第二阶段剂量选择的转换模型和模拟。这项研究中使用的总体PK-疗效-退出模型充分描述了观察到的结果，随机临床模拟证实300毫克Q4W是治疗中重度SLE患者的最佳剂量，并为TULIP-1期和TULIP-2期研究的设计做出了贡献。
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