年仅10岁，血三系减少，不是再障，骨髓检查揭开谜底

甜甜今年10岁，一天前突然咳嗽、发热，甜甜妈妈带着她在当医院就诊。检查后发现血三系减少，当时医生建议转院治疗。

甜甜随后转至省医院就诊。接诊医生回忆，甜甜除了有贫血面貌之外，查体正常。骨髓细胞学检查结果显示髓像中幼粒比值增高，巨核细胞成熟障碍，血小板减少，环形铁粒幼红细胞：1%；FISH：存在-20q或-20；免疫分型未见明显异常；染色体：46，XX；骨髓活检：此次造血组织增生不均一，增生区粒、红两系增生活跃，巨核细胞未见明显减少，可见少量幼稚淋巴细胞。基因检测，患儿存在SBDS复合杂合突变，为致病变异。

是Shwachman-Diamond Syndrome综合征吗？SDS是一种以骨髓衰竭、胰腺外分泌功能不全、骨骼缺损、易发生血液肿瘤为特征的遗传性综合征。但是，甜甜除了血常规异常外，并没有SDS的其他临床表现，随后的胰腺CT也未见异常，进而排除了SDS综合征。

是再障？继发性血液学改变？但是完善了活检也排除再障，完善了感染及结缔组织病相关检查也排除继发性血液学改变。

根据天天的临床表现和辅助检查，排除了相关疾病，被诊断为骨髓增生异常综合征。

儿童更少见

骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes,MDS）是一种异质性强伴有血细胞质和量的异常的恶性克隆性疾病。主要表现以骨髓原始细胞形态、数目改变、无效造血及外周血的不同程度的减少为特征，易向急性白血病转化，临床死亡率较高，预后极差。MDS主要发生在老年人，平均年龄为70岁，发病率约为75/100 000；儿童发病率约为1/1 000 000。

突变基因与成人不同

儿童MDS通常与遗传性骨髓衰竭综合征和遗传易感性有关，在疾病的发生过程中可能会合并有胚系基因的突变，如GATA2、SAMD9/9L等。成人MDS中突变大部分都是体细胞相关基因的突变，而儿童具有特定的体细胞突变和胚系突变。研究发现在成人MDS中常见突变的基因如TET2、DNMT3A、TP53不参与儿童MDS的发病过程。相反SETBP1、ASXL1、RUNX1、SBDS和RAS等体细胞突变在儿童中较为常见。

儿童和成人MDS在细胞遗传学特点也有所不同，成人较多出现环状铁母细胞或del(5q)细胞遗传畸变，而在儿童MDS患者中，7号染色体的丢失是最常见的细胞遗传畸变。

临床表现与成人不同

成人MDS的临床表现为贫血、出血、感染、疲乏无力、骨痛。

贫血，这是骨髓增生异常综合征最常见的症状之一，病人会表现出程度不等的贫血症状，表现为面色苍白、头晕头疼心慌，胸闷等等，严重者还会出现贫血性心脏病等并发症；出血，由于血小板数量减少，部分患者表现为出血的症状，主要表现为双下肢皮肤的出血点瘀斑，严重者也会出现鼻腔牙龈的出血；感染，由于白细胞数量减少，病人免疫力下降，部分患者会出现发热，可以是高热，也可以是低热，但是往往感染持续时间较长。疲乏无力是骨髓增生异常综合征患者的普遍感受，这是由于疾病对身体的消耗和破坏。.骨痛则是由于骨髓内异常细胞的增生导致骨骼受到压迫和破坏脾脏肿大也是该疾病的一个常见体征，可能导致腹部不适和消化功能异常。

贫血通常是成人MDS的主要首发症状，而血小板减少和中性粒细胞减少在儿童中更为突出，RARS在儿童中较少见。大部分患儿就诊时均有三系减少，其中血小板减少与中性粒细胞减少较为明显。

分型

1、FAB分型：

（1）难治性贫血：外周血：原始细胞＜1％；骨髓：原始细胞＜5％。

（2）难治性贫血伴有环状铁粒幼细胞：外周血：原始细胞＜1％；骨髓：原始细胞＜5％；RS＞15％有核红细胞。

（3）难治性贫血伴有原始细胞过多：外周血：原始细胞＜5％；骨髓：原始细胞5％~20％。

（4）转化中难治性贫血伴有原始细胞过多：外周血：原始细胞≥5％，原始细胞见到棒状小体；骨髓：原始细胞＞20％~30％，原始细胞见到棒状小体。

（5）慢性粒单细胞白血病：外周血：原始细胞＜5％，单核细胞＞1×10^9/L；骨髓：原始细胞＜20％。

2、WHO分型：

（1）难治性贫血(RA)：外周血：贫血，无或罕见原始细胞；骨髓：仅有红系发育异常，原始细胞＜5％，环状铁粒幼细胞＜15％。

（2）难治性贫血伴有环状铁粒幼细胞(RARS)：贫血，无原始细胞；骨髓：仅有红系发育异常，原始细胞＜5％，环状铁粒幼细胞≥15％。

（3）难治性血细胞减少伴有多系发育异常(RCMD)：外周血：二到三系血细胞减少，无或罕见原始细胞，无棒状小体，单核细胞＜1X10^9/L；骨髓：二到三系髓系细胞各有≥10％细胞发育异常，原始细胞＜5％，环状铁粒幼细胞＜15％，无棒状小体。

（4）环铁粒幼细胞增多的难治性血细胞减少伴有多系发育异常(RCMI＞RS)：外周血：同RCMD；骨髓：环状铁粒幼细胞≥15％，余同难治性血细胞减少伴有多系发育异常。

（5）难治性贫血伴有原始细胞过多-Ⅰ(RAEB-Ⅰ)：外周血：血细胞减少，原始细胞＜5％，无棒状小体，单核细胞＜1X109/L；骨髓：一系或多系发育异常，原始细胞5％~9％，无棒状小体。

（6）难治性贫血伴有原始细胞过多-Ⅱ(RAEB-Ⅱ)：外周血：血细胞减少，原始细胞5％~19％，有或无棒状小体，单核细胞＜1X109/L；骨髓：一系或多系发育异常，原始细胞10％~19％，有或无棒状小体。

（7）5q-综合征：外周血：贫血，原始细胞＜5％，血小板计数正常或增高；骨髓：巨核细胞数正常或增加伴有核分叶减少，原始细胞＜5％，无棒状小体，单纯del(5q)。

（8）MDS不能分类(MDS-U）：外周血：血细胞减少，无或罕见原始细胞，无棒状小体；骨髓：粒系或巨核系发育异常，原始细胞＜5％，无棒状小体。

诊断

MDS主要特点是血细胞异常，发病时表现不一，可以表现为：血常规一系（白细胞减少或增多，或贫血，或血小板减少 ）、两系（白细胞、红细胞、血小板中的任意两系异常）或三系（三种血细胞均异常，多表现为全血细胞减少）异常。同时MDS的临床表现与很多疾病的特点存在交叉，因此在确诊MDS时需要除外其他血细胞异常的疾病。尤其儿童MDS患者的异质性很强，MDS诊断并非易事，属于一种排他性诊断。

MDS诊断需要满足2个必要条件和至少1个主要条件：

1、必要条件：①持续一系或多系血细胞（红细胞、粒细胞、血小板）减少至少4个月（若存在原始细胞增多及MDS相关的细胞遗传学异常，无需4个月）；②排除其他可以导致血细胞减少或者发育异常的血液病或者其他疾病。

2、主要条件：①一系或多系骨髓细胞（红系、粒系、巨核系）发育异常≥10%；②环形铁粒幼细胞（铁染色）≥15%或环形铁粒幼细胞≥5%（铁染色）伴SF3B1突变；③骨髓涂片显示骨髓原始细胞占比5%-19%或者外周血涂片原始细胞占比2%-19%（无急性白血病特异性基因存在）；④常规核型分析或FISH检查显示典型染色体异常。

3、复合标准：满足（1）但不满足（2）者，但具有典型临床特征时，如大红细胞性输血依赖性贫血，如果符合以下两条或以上考虑临时诊断 MDS，①骨髓病理或/免疫组化支持MDS，如幼稚前体细胞异常定位（ALIP）、CD34+细胞成簇分布和发育异常的小巨核细胞≥10%；②骨髓细胞免疫表型存在多个MDS相关异常，支持单克隆髓系细胞；③分子生物学方法发现髓系细胞存在MDS相关突变，支持克隆造血，此类患者需要定期随访。

治疗差异

目前成人MDS治疗方法有骨髓移植、支持治疗(对症治疗)、生物反应调节治疗、改变基因表达的治疗(去甲基化治疗)、化疗。

1、对症支持治疗：成分输血、预防感染、抗感染、祛铁治疗；

2、促进/改善造血：可考虑用 EPO、雄激素，粒细胞减少感染者可以用粒细胞集落刺激因子或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（可以理解为升白药）；

3、生物反应调节剂：沙利度胺及来那度胺对伴单纯 5q-的MDS有较好的疗效；

4、表观基因组修饰（阿扎胞苷和地西他滨去甲基化）：阿扎胞苷和地西他滨能逆转MDS抑癌基因启动子DNA过甲基化，改变基因表达，从基因水平上治疗，延迟MDS向AML转化；

5、联合化疗：适合于年龄低于60岁，高危组尤其是原始细胞增高者；

6、异基因造血干细胞移植：是目前唯一可能治愈MDS的疗法。预后评分系统中相对高危组病人首先应考虑是否适合移植，尤其是年轻、原始细胞增多和伴有预后不良染色体核型者。

7、新药靶向治疗：如促进肿瘤细胞凋亡的BCL2抑制剂维纳托克，可以单药或者联合去甲基化（如阿扎胞苷或者地西他滨）、小剂量阿糖胞苷等；PD1 抗体联合去甲基化治疗；TGF-β抑制剂纠正难治性贫血；抗CD70单克隆抗体；PLK1抗体、FLT3-ITD抑制剂、IDH1/IDH2抑制剂等，已经开展了相关临床试验。

8、罗特西普：通过减少 Smad2/3 信号从而增强晚期红细胞生成来纠正贫血，罗特西普为较低危 MDS 提供了一种新的作用机制，尤其是在 SF3B1 突变MDS-RS 中。是对ESA无应答、失去应答或不适合ESA的 RARS 患者的标准治疗。

关于MDS的治疗，成人与儿童的治疗目标及手段也不尽相同，对于儿童MDS而言，治疗目的在于治愈，异基因造血干细胞移植是唯一治愈的手段。由于儿童可批准使用的药物有限，对于儿童而言，一旦诊断为MDS，首选的治疗是进行异基因造血干细胞移植。

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