Nature：对抗代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎(MASH)：全球数百万患者治疗的新选择

引言

随着全球肥胖率的持续攀升，肥胖相关的肝病，尤其是代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎（MASH, metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, 是非酒精性脂肪肝炎(NASH, nonalcoholic steatohepatitis)的更新命名，以更准确地反映这种疾病与代谢紊乱之间的联系），正迅速成为全球健康领域的一个重大挑战。MASH是一种由肥胖和糖尿病引起的复杂肝脏疾病，可能导致肝脏纤维化、肝衰竭乃至肝癌。根据最新的流行病学研究，全球约有5%的成年人受到MASH的影响，这一数字在某些高风险群体中甚至更高。

在这一背景下，Resmetirom的问世被视为对抗这一严峻挑战的重大突破。作为首个获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗MASH的药物，Resmetirom在减少肝脏瘢痕组织形成和改善其他疾病标志性症状方面显示出显著效果。通过增强肝脏对甲状腺激素的反应，Resmetirom刺激肝脏代谢脂肪酸，从而减轻炎症和脂肪堆积，为MASH患者带来希望。

长久以来，由于缺乏有效的治疗方法，MASH患者的治疗方案多限于生活方式的调整，如饮食和运动，而这些方法往往难以为患者带来长期的疾病控制。Resmetirom的批准不仅标志着治疗MASH的药物治疗领域的突破，也为患者提供了一种新的治疗选择。随着该药物的推广和使用，预期将对全球范围内MASH患者的治疗产生深远影响，改善他们的生活质量和预后。（3月15日 Nature “First US drug approved for a liver disease surging around the world”）

MASH：一个全球性的挑战

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是一种复杂的肝脏疾病，其特征是肝脏中脂肪的异常积累，伴随着炎症和肝细胞损伤。MASH是非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）的一种更为严重的形式，与代谢综合征紧密相关，后者包括诸如肥胖、高血压、糖尿病和血脂异常等病状。随着全球肥胖和糖尿病患者数量的激增，MASH也随之成为一个越来越严峻的公共卫生问题。

肥胖与MASH的关联

肥胖是导致MASH的主要风险因素之一。高热量饮食和久坐生活方式导致的肥胖，会增加肝脏脂肪的积累，进而引发MASH。肥胖不仅增加MASH的风险，还会加剧已有MASH的病情，使得治疗更加困难。

糖尿病与MASH的关联

糖尿病，特别是2型糖尿病，与MASH的发展密切相关。高血糖水平促使体内产生更多的自由脂肪酸，这些脂肪酸被运输到肝脏并储存，从而加剧肝脏脂肪的堆积。此外，胰岛素抵抗——糖尿病的一个常见特征，也与肝脏中脂肪积累的增加有关。

从生物标志物到影像学诊断

诊断MASH通常需要综合实验室血液检查、影像学检查以及在某些情况下进行的肝活检。虽然肝活检被视为金标准，但由于其侵入性，临床上更倾向于使用无创的生物标志物和影像学方法来评估肝脏健康。

MASH的治疗策略

目前，MASH的治疗主要集中在改变生活方式上，如增加身体活动、调整饮食以及控制体重。针对肥胖和糖尿病的药物治疗也可能对改善MASH有帮助。然而，随着Resmetirom等靶向药物的开发和批准，为MASH患者提供了新的治疗希望。

MASH引起的肝脏疾病进展

脂肪肝的形成

MASH的最初阶段通常是脂肪肝，这是肝脏中脂肪含量异常增加的状态。虽然脂肪肝本身可能不会引起严重的肝损伤，但它为更严重的肝病提供了基础。在这一阶段，患者可能不会出现明显的症状，因此经常被忽视。

炎症和肝细胞损伤

随着疾病的发展，脂肪肝可能进展为非酒精性脂肪肝炎（NASH），即MASH的一种。这一阶段的特点是肝脏中的炎症和肝细胞损伤，可能伴随着肝功能的轻微下降。炎症和损伤是由肝脏中积累的脂肪导致的，这种状况如果不加以控制，可能会导致更严重的肝病。

纤维化与肝硬化

持续的炎症和损伤会导致肝脏产生过多的瘢痕组织，这一过程被称为纤维化。随着时间的推移，过多的瘢痕组织可以导致肝硬化，这是一种肝功能严重受损的状态。肝硬化是一个严重的医疗状况，会显著增加肝衰竭和肝癌的风险。

肝癌风险的增加

在MASH发展的晚期阶段，由于持续的肝损伤和纤维化，患者发展为肝癌的风险显著增加，需要尽早发现和治疗。

治疗MASH的历史挑战

在过去的几十年里，治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的努力面临着重重挑战。尽管该疾病的发病率不断上升，但缺乏有效的药物治疗方案一直是医学界的一大难题。

缺乏针对性的治疗方法

长期以来，MASH的治疗主要依赖于生活方式的调整，如饮食控制和增加体育活动，旨在减轻患者的体重和改善胰岛素敏感性。然而，这些方法对于一些患者来说难以持续执行，且效果有限，特别是在疾病晚期。

药物研发的挑战

尽管市场对于有效的MASH治疗药物需求巨大，但药物研发过程中却遭遇了许多难题。其中包括药物的安全性问题、疗效的不确定性以及临床试验中有效评估药物效果的复杂性。许多看似有希望的药物最终因为安全性问题或疗效不明显而停止开发。

诊断标准的不一致

MASH的诊断也是一个难题，因为早期病变往往无明显症状，而且缺乏简单、准确的非侵入性诊断方法。肝活检是诊断MASH的“金标准”，但这一方法侵入性强，存在风险，并不适用于所有患者。这增加了疾病管理的难度，也给药物研发带来了挑战。

综合治疗方法的需求

MASH是一个多因素驱动的疾病，治疗需要一个多方位的方法，包括药物治疗、生活方式的改变和潜在并发症的管理。开发能够综合解决这些问题的治疗方案是一项巨大的挑战，需要跨学科的合作和创新思维。

Resmetirom的作用机制

调节甲状腺激素受体

Resmetirom的核心作用机制在于其对肝脏内甲状腺激素受体β（THR-β）的激活。甲状腺激素对于调节新陈代谢、改善胰岛素敏感性以及降低血脂水平等方面起着关键作用。通过选择性激活THR-β，Resmetirom能够促进肝脏对脂肪酸的代谢，减少脂肪在肝脏中的积累。

促进脂肪酸的代谢

通过激活肝脏中的甲状腺激素受体，Resmetirom加速了脂肪酸的氧化和消耗过程，降低了肝脏内的脂肪含量。这一过程对于防止脂肪肝的进一步恶化至关重要，因为脂肪的积累是引起MASH及其并发症的主要原因。

减少炎症和纤维化

除了改善脂肪代谢外，Resmetirom还被发现可以减少肝脏中的炎症反应和纤维化过程。这对于防止MASH进展为更严重的肝脏疾病，如肝硬化和肝癌，具有重要意义。通过减轻炎症和抑制纤维化，Resmetirom有助于维持肝脏结构的完整性和功能。

在多项临床试验中，Resmetirom显示出了对MASH患者肝功能的显著改善效果。Resmetirom的初期临床试验主要集中在评估药物的安全性和耐受性。在这些早期研究中，Resmetirom表现出良好的安全性档案，大多数受试者均能够很好地耐受该药物。轻到中度的副作用较为常见，且多为暂时性和可逆转的。随着研究的深入，中期临床试验开始关注Resmetirom对MASH生物标志物的影响，包括肝脏脂肪含量、肝功能指标以及炎症和纤维化的标志物。在这些研究中，Resmetirom展现出了显著的疗效，特别是在减少肝脏脂肪含量和改善肝功能方面。此外，部分受试者的炎症和纤维化指标也有所改善，预示着Resmetirom对于延缓或逆转MASH进程的潜力。Resmetirom在晚期临床试验中的表现更加引人注目。这些大规模的多中心试验旨在验证Resmetirom的长期疗效和安全性。初步结果显示，Resmetirom不仅能够显著减少肝脏中的脂肪含量，而且在一定比例的患者中改善了肝纤维化的情况。这一结果对于MASH的治疗具有重要意义，因为纤维化的逆转通常被视为治疗成功的关键指标。

Resmetirom与现有治疗方法的对比

长期以来，MASH的治疗主要依赖于生活方式的调整，包括饮食控制和增加运动等。尽管这些方法在一定程度上能够控制MASH的发展，但对于已经发展到中晚期的患者来说，其效果有限。相比之下，Resmetirom作为一种药物疗法，能够直接作用于疾病的生物机制，为患者提供了更为直接和有效的治疗途径。

在Resmetirom出现之前，市场上几乎没有专门针对MASH的药物。一些用于治疗相关疾病（如糖尿病、高血压等）的药物间接被用于MASH患者，但这些药物往往无法直接针对MASH的病理变化。Resmetirom的出现填补了这一空白，提供了一种针对MASH特有病理的治疗方案。

与传统治疗方法相比，Resmetirom的作用机制具有明显的差异性。它通过模拟甲状腺激素的作用，直接调节肝脏的代谢过程，从而减少肝脏中的脂肪积累、炎症和纤维化。这种针对性的治疗方式使得Resmetirom在改善肝功能方面展现出了显著的优势。

在临床试验中，Resmetirom展示出了优异的疗效，特别是在减少肝脏脂肪含量和改善肝脏炎症、纤维化方面。此外，Resmetirom的安全性档案亦表现良好，大多数患者能够很好地耐受。这与一些传统治疗方法可能引起的副作用相比，表现出了明显的优势。

Resmetirom的长期疗效

Resmetirom作为一种针对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的创新治疗方法，虽然在短期内展现出了显著的治疗潜力，但其长期疗效仍是一个待解决的未知领域。

考虑到MASH是一种慢性疾病，具有逐渐进展的特点，Resmetirom的长期疗效对于控制疾病进展至关重要。

长期安全性：任何药物长期使用都需考虑其安全性，尤其是对于慢性疾病的治疗。虽然FDA的加速批准考虑了Resmetirom的初步疗效，但持续监控其长期安全性对于保护患者健康至关重要。包括观察罕见副作用和长期使用可能带来的风险。

疗效验证：持续跟踪Resmetirom的实际疗效，尤其是在不同人群和疾病阶段中的效果，以验证其在临床试验中展示的疗效。

疗效的持续性：确定Resmetirom的治疗效果是否能够在长期治疗中持续，以及是否存在任何效果减退的情况，对于评估其长期疗效至关重要。

现实世界数据的收集：收集和分析来自现实世界设置中的Resmetirom使用数据，以补充临床试验结果，为长期疗效提供更全面的视角。

经济可承受性：长期治疗的经济负担是患者和卫生系统需要考虑的重要因素，特别是在资源有限的地区。

未来研究的方向

个体化治疗：研究Resmetirom在不同患者个体中的疗效差异，探索个体化用药方案，以提高治疗效率和安全性。

组合疗法：考虑到MASH的复杂性和多因素特点，未来的研究可能会探索Resmetirom与其他治疗方法（如生活方式干预、其他药物治疗等）的组合应用效果。

机制深入研究：深入探索Resmetirom的作用机制，特别是其对肝脏代谢和纤维化过程的影响，以揭示更多治疗MASH的潜在途径。

经济评估：评估Resmetirom的经济效益，包括其对降低MASH相关并发症风险、减少医疗成本的长期影响，以支持其在医疗体系中的广泛应用。

治疗MASH的未来路径

其他潜在治疗方案的探索：如Semaglutide（司美格鲁肽）

随着代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）治疗研究的不断深入，除了Resmetirom之外，其他潜在的治疗方案也逐渐受到关注。其中，Semaglutide作为一种新兴的治疗选择，显示出治疗MASH的潜力。

Semaglutide是一种GLP-1受体激动剂，主要用于治疗2型糖尿病。通过模拟GLP-1的作用，Semaglutide可以增强胰岛素分泌，抑制过多的糖原分解，并降低血糖水平。近期的研究表明，Semaglutide除了对糖尿病的治疗效果外，还可能对MASH有积极影响。

在MASH的治疗研究中，Semaglutide显示出了减少肝脏脂肪积累、降低炎症水平以及改善肝纤维化的潜力。这些效果主要得益于其在调节血糖水平的同时，对体重管理和代谢改善的综合作用。

相较于生活方式的调整和现有的药物治疗，Semaglutide提供了一种通过内分泌调节机制影响MASH进程的新途径。特别是对于那些同时患有2型糖尿病和MASH的患者，Semaglutide可能成为一种集血糖控制和肝脏保护于一体的治疗方案。

综合管理MASH：饮食、运动与药物治疗

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的综合管理策略强调了饮食、运动与药物治疗三方面的紧密结合。这种全方位的治疗方法旨在从根本上改善患者的生活方式，同时利用药物治疗控制疾病进展，以期达到最佳的治疗效果。

饮食管理

平衡饮食：推荐患者遵循富含蔬菜、水果、全谷物以及低脂肉类的饮食结构，限制高糖、高脂肪食物的摄入。

控制热量摄入：鼓励通过减少热量摄入并进行定期体重监测来达到适宜的体重管理目标。

个性化饮食计划：根据患者的具体状况，如伴随疾病、饮食偏好等，制定个性化的饮食计划。

运动计划

定期体育活动：建议MASH患者每周进行至少150分钟的中等强度运动，如快步走、游泳或骑自行车等。

逐步增加运动量：对于久坐或运动量较少的患者，应逐渐增加运动量，避免运动过度导致的潜在伤害。

监测运动反应：定期评估运动对患者健康状态的影响，必要时调整运动计划。

药物治疗

Resmetirom的应用：作为治疗MASH的新兴药物，Resmetirom可作为辅助治疗手段，帮助控制肝脏脂肪沉积和炎症。

个体化药物方案：根据患者的病情严重程度、药物反应和可能的副作用，制定个体化的药物治疗方案。

综合干预：药物治疗应与饮食和运动计划相结合，形成一个多方面的综合治疗策略。

预防措施及早期干预的重要性

在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的管理中，预防措施和早期干预起着至关重要的作用。通过实施有效的预防策略和及时干预，可以显著降低MASH的发病率，减缓疾病进展，甚至避免严重并发症的发生。

MASH的预防策略

健康饮食：均衡膳食，限制高糖和高脂食物的摄入，增加蔬菜、水果和全谷物的比例，有助于控制体重和减少肝脏脂肪积累。

定期体育活动：保持规律的体育活动，如每周至少150分钟的中等强度有氧运动，有助于改善身体代谢和增强胰岛素敏感性。

体重管理：通过健康饮食和规律运动，维持健康体重，对于预防MASH至关重要。

早期干预的意义

及时识别风险因素：通过定期体检和肝脏功能测试，及时识别MASH的风险因素，如肥胖、糖尿病和高血脂。

早期治疗：对于高风险人群，早期采取生活方式干预和必要的药物治疗，可以有效控制疾病进展，减少肝脏损伤。

健康教育：提高公众对MASH及其潜在危害的认识，通过健康教育促进健康生活方式的采纳。

面临的挑战

公众意识不足：尽管MASH的发病率逐年上升，但公众对这一疾病的认识仍然有限，这影响了预防和早期干预措施的实施。

生活方式改变难度：对许多人而言，改变饮食习惯和生活方式是一项挑战，需要持续的动力和支持。

医疗资源分配：在资源有限的地区，对于MASH的筛查和早期治疗可能缺乏足够的医疗资源。

Q&A

Resmetirom的治疗原理是什么？

Resmetirom是一种创新的药物，专门用于治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。它通过模拟甲状腺激素的作用，针对肝脏的代谢路径进行调节。这种机制可以加速肝细胞中的脂肪酸代谢，减少肝脏中的脂肪积累，从而缓解肝脏炎症和纤维化的进程。这一过程对于防止MASH进展至更严重的肝脏疾病（如肝硬化或肝癌）至关重要。

Resmetirom的常见副作用有哪些？

虽然Resmetirom为MASH患者提供了一种有效的治疗选择，但与所有药物一样，它也可能带来一些副作用。在临床试验中观察到的常见副作用包括：

-消化系统反应：部分患者可能会经历轻微的消化不良、恶心或腹泻。

-甲状腺功能影响：由于Resmetirom模拟甲状腺激素的作用，可能会对患者的甲状腺功能产生轻微影响。

-疲劳感：少数患者报告在服用Resmetirom期间感到轻微疲劳。

重要的是，患者在使用Resmetirom进行治疗时，应在医生的指导下进行，特别是当出现任何副作用或不适时，应及时与医生沟通。进一步根据患者的具体状况调整治疗方案，以确保治疗的安全性和有效性。

MASH与非酒精性脂肪肝炎（NASH）有何不同？

MASH（代谢功能障碍相关脂肪性肝炎）是非酒精性脂肪肝炎（NASH）的更新命名，以更准确地反映这种疾病与代谢紊乱之间的联系。MASH强调了除了肝脏脂肪沉积外，患者常伴有胰岛素抵抗、高血压和高胆固醇等代谢综合征症状。相比之下，NASH的定义主要集中在肝脏的病理变化上，即肝脏脂肪化伴有炎症和细胞损伤。

Resmetirom是否适用于所有MASH患者？

Resmetirom作为一种治疗MASH的药物，其适用性需要根据患者的具体情况来判断。医生会考虑患者的病情严重程度、伴随疾病以及其他可能的治疗方案来决定是否使用Resmetirom。尽管Resmetirom在临床试验中显示出对多数MASH患者有益的效果，但对于特定个体的适用性仍需专业医生的评估。

原文链接

Ledford H. First US drug approved for a liver disease surging around the world. Nature. Published online March 15, 2024. doi:10.1038/d41586-024-00747-9

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