礼来最强减肥药替尔泊肽获FDA批准上市

今天，美国FDA批准了礼来公司开发的替尔泊肽（Tizepatide）作为减肥药物上市（商品名Zepbound™），适用于肥胖（BMI在30及以上）或超重（BMI在27以上，但伴有至少一种体重相关合并症，例如高血压、2型糖尿病或高胆固醇）的成年人减肥，与降低饮食热量和增加运动一起管理体重。此前，Tizepatide已获FDA批准用于改善成人2型糖尿病患者的血糖（商品名为Mounjaro™）。

关于Tizepatide

Tizepatide是礼来开发的一款葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体的双重激动剂，能够对食欲、热量摄入和代谢功能产生协同作用。此次获批用于减肥后，其成为第一个也是目前唯一一个用于减肥的同时激活两种肠促胰岛素激素受体的治疗方法。

 • GLP-1

GLP-1由肠道L细胞表达，是胰高血糖素原基因表达分解后得到的产物，在十二指肠含量最高。GLP-1可以促进胰岛β细胞胰岛素释放，同时抑制β细胞凋亡，促进胰岛β细胞再生，抑制胰腺α细胞胰高糖素分泌，进而降低血葡萄糖水平。同时GLP-1还可以延缓胃排空，降低食欲。内源性GLP-1在体内极易被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解，导致其血浆半衰期较短。GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）类药物显著延长半衰期，使其更具有临床应用价值。作为最早进入临床的肠道激素类药物，GLP-1RA已经在临床研究和临床实践中积累了大量的证据和经验。

临床研究证实，GLP-1RA可以有效降低血糖、促进体重减轻、降低低血糖风险。这类药物单用或联合其他降糖药物使用，都可以提高血糖达标率，有较好的安全性和耐受性。

 • GIP

GIP是肠道K细胞分泌的42个氨基酸的多肽。和GLP-1一样，GIP也可以被DPP-4降解。GIP可以直接作用于脂肪组织，促进葡萄糖摄入，脂肪酸合成，抑制脂肪分解。GIP还通过结合下丘脑GIP受体减少能量摄入，引起体重下降。这些研究表明GIP相关药物可能在减重方面的有很好的应用前景。

GIP活性还可以作用于下丘脑的GIP受体，通过中枢抑制食欲和摄食，因此可与GLP-1受体激动剂产生协同作用。

刷新药物减重“记录”！Tizepatide组平均减重29.2公斤

2023年10月15日，顶级医学期刊 Nature Medicine 上发表了题为：Tirzepatide after intensive lifestyle intervention in adults with overweight or obesity: the SURMOUNT-3 phase 3 trial 的期临床研究论文。

这项名为SURMOUNT-3的3期临床试验结果显示，在为期12周的强化生活方式干预（包括低热量饮食、运动和医学咨询）后接受Tizepatide治疗72周，总计84周时间里，肥胖/超重的非糖尿病受试者体重平均减轻了26.6%（29.2公斤），而安慰剂组仅为3.8%（4.1公斤）。

腰围、血压、血脂均可得到显著改善

SURMOUNT-2研究结果中，Tirzepatide在降低HbA1c、降低空腹血糖、降低TG等方面均表现出卓越的成效。

HbA1c＜7%的比例：10mg、15mg组分别有90.0%和90.7%的患者达到HbA1c＜7%，而安慰剂组比例为29.3%。

HbA1c≤6.5%的比例：10mg、15mg组分别有84.1%和86.7%的患者达到HbA1c≤6.5%，而安慰剂组比例为15.5%。

HbA1c≤5.7%的比例：10mg、15mg组分别有50.2%和55.3%的患者达到HbA1c≤5.7%，而安慰剂组比例为2.8%。

Tirzepatide组平均HbA1c降低约2.1%。此外，Tirzepatide组空腹血糖降低约50 mg/dL，空腹胰岛素降低约4 mlU/L（30% ~ 40%）、TG降低＞27%，Non-HDL-C降低≥6%，HDL-C升高＞8%，收缩压降低约6~7mmHg。

药物安全性良好

Tizepatide组最常见的是胃肠道相关不良事件，严重程度通常为轻度至中度。与安慰剂相比，Tizepatide组最常见的不良事件分别为恶心、腹泻，便秘和呕吐。

随着对肠道激素的研究深入和相关药物的研发，我们对T2DM的认识，已从单纯控制血糖，转向兼顾血糖、体重、并发症等方面的多维度管理。GLP-1RA现已在临床广泛用于治疗T2DM，新型双或多受体激动剂已逐渐走向临床。我们期待，T2DM患者通过相关药物的治疗达到更好的降糖效果并显著改善预后。