Immunity：免疫感受新成员—NLRP12研究新进展
2015-04-24 MedSci 生物谷
NLR（nod like receptor）是一类胞内的免疫感受元件家族，它们能够调节病原体感染以及细胞损伤引起的炎症反应。最近的一些研究发现在许多自体免疫疾病以及免疫紊乱的病人体内都出现了NLR介导的免疫反应。 NLR主要的作用是引起IL-1b，IL-18的释放与caspase-1的切割与活化，这一反应涉及到一类叫做"炎症小体"的结构。也有一些NLR参与了炎症反应的负向调控过程。然而，对于
NLR（nod like receptor）是一类胞内的免疫感受元件家族，它们能够调节病原体感染以及细胞损伤引起的炎症反应。最近的一些研究发现在许多自体免疫疾病以及免疫紊乱的病人体内都出现了NLR介导的免疫反应。
NLR主要的作用是引起IL-1b，IL-18的释放与caspase-1的切割与活化，这一反应涉及到一类叫做"炎症小体"的结构。也有一些NLR参与了炎症反应的负向调控过程。然而，对于一类新的NLR家族成员-NLRP12，它的功能目前还不清楚。
NLRP12是最近鉴定出的NLR家族的成员，在一些病人体内能够检测到NLRP12的突变，这些突变造成了病人周期性的发热以及特征性皮炎。之前的体外实验认为NLRP12是TLR信号通路的负向调节分子，最近的一些研究将NLRP12与炎症反应的负向调控也联系起来。虽然这些研究共同揭示了NLRP12在先天免疫细胞中的作用，然而它对于T细胞的影响目前却不清楚。最近，来自美国孟菲斯的圣朱德儿童医院的Thirumala-Devi Kanneganti研究组发表了他们对NLRP12在自体免疫T细胞中作用。
首先，作者向野生型小鼠与NLRP12-/-小鼠进行MOG多肽以及CFA佐剂的联合免疫刺激，一个月后，将接受刺激后的小鼠脾脏T细胞分离出来进行二次激活。结果显示：突变体小鼠相对于野生型小鼠能够表达更高的IFN-gamma，IL-17以及TNF-a，暗示了NLRP12-/-对于T细胞激活的负向调控作用。
之后，为了研究NLRP12对自体免疫疾病的影响，作者构建了一个小鼠的脑膜炎模型。出人意料的是，缺失了NLRP12的小鼠脑膜炎症状明显轻于野生型，这与作者们的预期不符。然而，突变体小鼠产生了一类"非典型"的症状，包括失去平衡，紊乱等神经失调行为，这一非典型的症状要明显高于野生型小鼠。组织切片显示突变体小鼠在疾病发生过程中有大量的单核细胞在脑部的聚集，而且浸入的细胞中中性粒细胞的比例明显提高，也是炎症发生的标志之一。
为了进一步研究是什么原因导致了突变体小鼠产生这种"非典型"的症状，作者对疾病发生过程中小鼠脑部的细胞因子做了系统的分析。结果显示：NLRP12的缺失对CD4+ T细胞分泌IL-17，IFN-gamma，TNF-a等没有影响，然而，作者发现了IL-4的分泌受到了NLRP12的严重影响。之后作者通过上述的体内免疫实验验证了NLRP12对CD4+T细胞分泌IL-4的影响。进一步，如果用IL-4中和性抗体阻断IL-4的活性，则会看到NLRP12-/-小鼠产生了典型的脑膜炎症状。以上实验说明NLRP12很可能负向调节了IL-4从而调控小鼠的自体免疫T细胞的活性。
之后，作者希望了解在T细胞内部NLRP12是如何起作用的。作者通过RT-PCR实验发现NLRP12在T细胞群体中大量表达，体外的T细胞增殖实验也表明NLRP12能够抑制T细胞的增殖。然而，NLRP12对于Treg的功能似乎没有影响。这些实验说明NLRP12可能是直接抑制效应T细胞的活化。
接下来，作者向RAG1-/-小鼠体内注入野生型或突变体的T细胞（自身免疫诱导模型），结果显示：突变体T细胞能够引起小鼠更加严重的自体免疫疾病。对这些T细胞进行的生化检测显示，NLRP12-/- 小鼠细胞内部NF-KB的激活相对于野生型明显增强。
综上，作者利用体内与体外实验证明了NLRP12是一类T细胞活化的负向调节分子。
原始出处：
John R. Lukens, Prajwal Gurung, Patrick J. Shaw, Maggie J. Barr, Md. Hasan Zaki, Scott A. Brown, Peter Vogel, Hongbo Chi, Thirumala-Devi Kanneganti.The NLRP12 Sensor Negatively Regulates Autoinflammatory Disease by Modulating Interleukin-4 Production in T Cells.Immunity, April 21, 2015, 42(4):654-664. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2015.03.006
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#Immunity#
43
#NLR#
48
又多一个方向
100
这种物质可能在所有非可控性炎症反应中都会有变化
105