​僵人综合征谱系障碍(Stiff person syndrome spectrum disorders，SPSD)

论坛导读：僵人综合征(Stiff person syndrome，SPS)是一种罕见的神经免疫疾病，与多种症状和不同程度的残疾有关。SPS是高度异质性的，在SPS谱系障碍(Stiff person syndrome spectrum disorders，SPSD)的疾病谱中，涵盖了广泛的体征和症状。事实上，SPSD存在多种表型，可能有不同的免疫基础。重要的是，普遍缺乏对各种临床表型的认识和熟悉导致SPS患者在病程早期被误诊。

此外，增加诊断挑战的是，许多患者在其疾病过程的早期可能不会在检查中表现出客观的发现，这可能导致不完整的检查和延迟的诊断。延误诊断会对个人的生活质量产生负面影响，并可能影响未来残疾的发展。然而，患者具有高度异质性的体征和症状，这可能反映了不同的性质疾病过程，基于临床表型认识患者的亚型对于预后和指导治疗可能是重要的。

图源：J Neuroimmunol. 2022 Aug 15;369:577915.

僵人综合征(Stiff person syndrome，SPS)是一种进行性中枢神经系统疾病，患病率1~2/百万。这种疾病对女性的影响是男性的两到三倍。SMP表现为肌肉僵硬，从近端肌肉开始，向远端发展。患者反复出现跌倒、肌肉痉挛和慢性肌肉疼痛。僵硬是由于激动肌和拮抗肌的共同激活。它主要发生在腹部和椎旁肌肉，产生强直、腰椎前凸和姿势不稳。这些患者的姿势不稳定会导致反复跌倒。疾病的发展还会导致肢体僵硬，这会使行走变得非常棘手，在某些情况下，会完全阻碍行走。抑郁症和焦虑症等精神症状通常伴随着这种疾病，并可能被误诊为精神疾病。其他神经症状包括水平和垂直核上凝视麻痹、眼球震颤、反射增强和阵发性自主神经危象。

1956年Moersch和Woltman首先对SPS的最初描述，他们报道在梅奥诊所就诊超过30年的14个病例。这些患者的临床特征包括疼痛性痉挛、强直和脊柱前凸。这些患者的身体部位最符合SPS的典型表型。自最初的描述以来，已经确定了其他表型，包括部分SPS，其中症状局限于四肢，通常仅局限于一个肢体(僵硬肢体综合征)，或SPS-plus，其中经典SPS症状与小脑和/或脑干发现相结合，纯小脑性共济失调(CA)，其中缺乏肌肉骨骼症状和体征，以及进行性脑脊髓炎伴强直和肌阵挛(PERM) 。

目前，对于如何描述或命名某些表型有不同的意见。例如，一些学者不认为PERM是一个独立的表型，而是将其包括在SPS-plus表型下。此外，不包括SPSD下的纯小脑表型，而是将其视为一种单独的自身抗体相关疾病。另外，有一些患者不完全符合个体表型，被认为患有重叠综合征，例如患有癫痫或边缘性脑炎的典型SPS患者。不管不同疾病和表型之间的细微差别，它们通常与相似的自身抗原，例如，谷氨酸脱羧酶65-千道尔顿同种型(GAD65)的抗体-SPS部分的免疫特异性相关，并采用非药物和药物干预的组合进行治疗。

SPS目前可分为三种类型：

• 1型（经典表型）:伴有其他自身免疫性疾病，通常为GAD阳性；

• 2型（副肿瘤性）:大部分时间抗两亲蛋白阳性；

• 3型（血清阴性）:其主要是特发性的。

在临床实践中，经典表型是最常见的，约占患者的70%，其次是SPS-plus，占患者的12%至30%。大多数( 95%)SPSD患者的病因是非副肿瘤疾病。然而，多种恶性肿瘤与相关，包括乳腺癌、小细胞肺癌、淋巴瘤和胸腺瘤。因此，在出现症状后5年内的老年人中，考虑副肿瘤过程是很重要的。

图源：Neurotherapeutics. 2022 Apr;19(3):832-847.

SPS的病因有明显的自身免疫性根源，但其发病机制尚不完全清楚。通常与谷氨酸脱羧酶(GAD)抗体和甘氨酸-α1受体或γ-氨基丁酸(GABA)受体相关蛋白gephyrin抗体有关。缺乏依赖于GABA的信号会导致躯干肌肉的僵硬和僵硬，并增加对触摸或噪音的敏感性。由于自身免疫性基础，可以诊断其他自身免疫性疾病，如1型糖尿病和桥本甲状腺炎。相反，副肿瘤性SPS通常与抗两性蛋白抗体相关，并与肺、胸腺、乳腺和淋巴瘤的恶性肿瘤相关。2001年修订的 SPS 诊断标准：

• a)轴向肌肉，特别是腹部和胸腰椎旁棘的僵硬，导致脊柱前凸过度 ; 

• b)由焦虑，触觉或听觉刺激引起的叠加疼痛痉挛; 

• c)肌电图证据激动剂和拮抗剂肌肉的连续运动单位活动; 

• d)高滴度 GAD 抗体，截止阳性滴度 > 10.000 IU/ml 通过 ELISA。对于疑似 SPS-SD 但抗 GAD 抗体滴度低于10,000的患者，需要进行脊髓穿刺以评估 CSF 中的 GAD 阳性[9,37] ; 

• e)缺乏其他可能提示替代诊断的神经学发现。

  GAD是一种细胞内酶，其生理功能是将谷氨酸脱羧成 γ-氨基丁酸(gABA) ，后者是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质。广泛性抗体的致病作用仍然存在争议，一些证据表明广泛性抗体自身免疫可能主要是细胞介导的。诊断依赖于检测血清和/或脑脊液中高滴度的广泛性抗体。尽管针对GAD的抗体最初与僵硬人综合征(SPS)相关，但现在它们表示包括小脑共济失调，自身免疫性癫痫，边缘性脑炎，PERM 和眼动障碍的“ GAD 抗体谱紊乱(GAD-SD)”。尽管每种疾病都有其独特的临床表型，但在自身免疫性神经元兴奋性方面存在重叠的症状拥有属性。除了广泛性焦虑症，另外三种针对甘氨酸受体的自身抗体，即两抗素和地黄素，与 SPS-SD 的相关性较低或很少。非常高的血清抗 GAD 抗体滴度是所有 GAD-SD 的关键诊断特征，通常与 CSF 中存在 GAD 抗体，CSF GABA 水平降低和表示刺激中枢神经系统中的 B 细胞克隆的抗 GAD 特异性 IgG 鞘内合成增加有关。由于来自各种过度兴奋综合征的抗 GAD 抗体识别相同的显性 GAD 表位，GAD-SD 患者的临床异质性仍然无法解释。

  排除功能障碍是一个重要的考虑因素，患者低或阴性抗 GAD 抗体滴度构成诊断挑战，约20% 的患者经常在专科门诊见到这种情况。对于血清阴性患者，严格遵守临床 SPS 标准、神经生理检查和神经精神病学检查是必不可少的。地西泮经常用于缓解痉挛，但它不能确保诊断的准确性，因为它不能区分器质性疾病和地西泮缓解的功能性疾病。

目前在诊断和认识SPS方面已经取得重大进展。然而，SPS的治疗尚未明确确定，医生努力治疗这种疾病。因为SPS的预后可能是毁灭性的，所以建立正确的治疗方案是很重要的。SPS 对免疫疗法有反应，并且已经鉴定出几种自身抗原。大多数 SPS 患者都有高效价的抗谷氨酸脱羧酶(gAD)抗体，这种酶限制了 γ-氨基丁酸(gABA)的合成速率，高达15% 的患者有抗甘氨酸受体 α-亚基的抗体。

SPS有两种主要的治疗方法：γ-氨基丁酸疗法和免疫疗法。对于治疗，建议从苯二氮卓类药物开始作为一线治疗。如果症状持续，建议添加左乙拉西坦或普瑞巴林。作为二线治疗，推荐口服巴氯芬，而不是利妥昔单抗和他克莫司。建议使用利妥昔单抗而不是他克莫司。对于难治性患者，可以使用鞘内注射巴氯芬、静脉注射免疫球蛋白(IVIG)或血浆置换。鞘内注射巴氯芬和IVIG对难治性症状的患者比血浆置换更有效。在开始永久性治疗之前，丙泊酚可用作过渡性临时治疗。

参考文献

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