狼疮脑：神经精神性狼疮

论坛导读：神经精神性狼疮（NPSLE），也称为“狼疮脑”，是系统性红斑狼疮（SLE）病变累及神经系统而产生神经和（或）精神症状的一组预后差、死亡率高的严重并发症。研究显示，NPSLE发病率高达21％～95％，高达80％的SLE患者存在认知功能障碍；此外，NPSLE患者的生活质量严重降低，六年病死率达12.9%，与普通SLE患者相比，病死率增加了10倍，是造成SLE患者死亡的主要原因。目前，NPSLE确切的发病机制目前尚不清楚，仍然缺乏规范的标准和定义，其诊治仍具有很大的挑战性。

系统性红斑狼疮（SLE）是一种不明原因的慢性全身性自身免疫炎性疾病。总体发病率为 1:2000。男女比例为 1：9，育龄期女性多见。SLE 累及肺，肾以及中枢神经系统时更为严重，且为主要死因。SLE 的神经精神症状是 SLE 的主要临床表现而非并发症。其中狼疮脑（NPSLE）的发病率为 21% 到 95%。在一项包括5057名SLE患者的荟萃分析中，狼疮脑的患病率在回顾性研究中为17.6%，在前瞻性研究中为44.5%。

由于狼疮脑表现形式多样且常常难以捉摸，其可能包括多种发病机制(包括血栓形成、自身抗体、细胞因子和细胞介导的炎症)。目前认为狼疮脑多样的临床表现与错综复杂的机制相关，遗传因素、血脑屏障功能障碍、血管病变、多种自身免疫抗体、细胞因子和神经细胞死亡等均可能导致NPSLE的发生。病理改变主要是脑部小动脉、毛细血管和小静脉的弥漫性炎症变化，血块、纤维组织、血小板形成的血栓在脑实质中形成小梗死灶或引起继发性出血，导致神经精神症状的出现。血管病变与脑组织的损伤有关，小血管的非炎性病变、微血管闭塞、多发性微小梗死、颅内栓塞、微出血和皮质萎缩是NPSLE最常见的病理表现。

局灶性狼疮脑表现为局部中枢神经系统受累，通常可归因于静脉血栓形成或动脉缺血。这些事件被认为约占狼疮脑病例的20%,但报告的比率范围为3 %- 43 %,可能是因为不同研究中狼疮脑归因模型的严格性不同。这些事件主要归因于发生在SLE相关高凝状态下的血栓栓塞现象，并与抗磷脂(aPL)抗体的存在明显相关。然而，真性血管炎作为脑血管疾病的潜在原因，是局灶性或弥漫性NPSLE表现的罕见原因。

狼疮脑临床表现包括一组异质性疾病，相应地，狼疮脑发病机制也各不相同，通常分为免疫/炎症或血栓/缺血类别。通常表现出非特异性症状，如头痛和认知障碍，但也可能出现破坏性症状，如记忆力丧失、癫痫发作和中风。1999 年美国风湿病学会（ACR）确定了19种可能发生在SLE患者身上的神经精神症状，包括12个症状与中枢神经系统有关，7个症状与外周神经系统有关。其中，较常见的临床表现包括头痛、情绪障碍（抑郁和焦虑）、认知障碍、癫痫、脑血管病变、神经病变、精神病等，还有一些少见的临床表现包括无菌性脑膜炎、急性精神错乱、脱髓鞘综合征、运动障碍、周围神经系统症状及重症肌无力等；另外还有一些ACR标准中未包括的表现，如可逆后部脑病综合征、小纤维神经病变等。

确诊狼疮脑需要先确诊SLE，并排除其他原因（如感染、代谢性疾病、恶性肿瘤、药物副作用等），并在临床评估的指导下进行适当的辅助检查。包括自身抗体检测、脑脊液分析、电生理学检查、神经心理学评估和神经影像学检查。SLE 患者的神经精神症状为临床的诊断和治疗带来挑战。分辨 SLE 和非 SLE 所致的神经精神症状尤为重要。正确的诊断主要依赖于临床评估和选取适当的检测手段。最新的研究涉及 NPSLE 的发病机制。

狼疮脑诊断标准为Barada诊断标准：系统性红斑狼疮患者出现神经精神异常，附加以下任何1项：①脑电图异常；②脑脊液异常；③头部CT或MＲI结果异常。但需排除颅内感染、精神病、高血压、尿毒症性脑病、激素治疗过程出现的精神神经异常者。

由于狼疮脑是一种发病机制复杂的疾病，涉及多种中枢和外周神经系统表现。最近的研究已经确定了潜在的评估模式，包括筛选工具和生物标志物，以及新的治疗方法，这可能会改善诊断和管理。

先进的成像技术也成为显示患者大脑结构差异的强大工具，但仍需进一步调整，以区分SLE患者是否患有狼疮脑，并以此作为疾病监测工具。应进行进一步的研究，评估尚不值得正式诊断为狼疮脑的狼疮患者，以确定是否存在结构性变化可能提示狼疮脑或全身SLE活动的早期检测。虽然狼疮脑的几个方面仍然是谜，但最近的许多发现使我们更好地理解并最终更清楚地了解这种关键的狼疮表现。

中国系统性红斑狼疮发展报告2020建议：当育龄女性出现反复发烧的情况，需要关注自己会不会常出现口腔溃疡、关节是否肿疼，结合症状要想到可能是免疫力的问题。同时除了对症找医生，还可以考虑向免疫科医生求助，追加血液检查，是有可能早期发现红斑狼疮的。狼疮脑是SLE中的重症，常与较高的病死率有关。狼疮脑患者的病死率，远高于普通人群，是普通人群的9.5-11.1倍，也高于无神经精神系统受累的SLE患者。

治疗方面主要是基于已知的免疫病理学机制经验性用药，或借鉴累及其他系统时的治疗方法，狼疮脑其预后高度可变。SLE 患者的神经精神病症状，只在少量的研究中涉及。这些临床试验普遍在控时间短，或研究仅集中在认知功能等单一神经症状上。有些报道称若患者存在神经精神症状可增加患者的死亡率，而另一些则未提及。

目前治疗上根据2010年的EULAR建议和2019年更新的EULAR建议，糖皮质激素和免疫抑制剂适用于出现与炎症或免疫介导过程相关的症状(如精神病、急性精神混乱状态(ACS)和脊髓炎)的狼疮脑患者，而在抗磷脂抗体相关的情况下，建议使用抗血小板或抗凝治疗。其他治疗包括必要的对症和支持治疗。因此，系统性治疗，包括免疫抑制治疗和抗血小板/抗凝治疗，是狼疮脑治疗的主要方法。

参考文献

Schwartz N, Stock AD, Putterman C. Neuropsychiatric lupus: new mechanistic insights and future treatment directions. Nat Rev Rheumatol. 2019 Mar;15(3):137-152. doi: 10.1038/s41584-018-0156-8. 

Hanly JG.Diagnosis and management of neuropsychiatric SLE.Nat Rev Rheumatol. 2014 Jun;10(6):338-47.

Nie Y, Sun B, He X, Zheng M, Wu D, Yang Y, Zhang L, Bai W, Jiang N, Qiao L, Huang C, Zhou S, Zhou J, Peng L, Niu J, Li M, Zhao Y, Zeng X, Wang L, Zhang W. The influence of intrathecal injection of methotrexate and dexamethasone on neuropsychiatric systemic lupus erythematosus (NPSLE): a retrospective cohort study of 386 patients with NPSLE. Arthritis Res Ther. 2023 Mar 28;25(1):50. doi: 10.1186/s13075-023-03030-w. 

Moore E, Huang MW, Putterman C. Advances in the diagnosis, pathogenesis and treatment of neuropsychiatric systemic lupus erythematosus. Curr Opin Rheumatol. 2020 Mar;32(2):152-158. doi: 10.1097/BOR.0000000000000682.