PEEP在呼吸机相关肺损伤发生中的作用

综述目的

关于高水平呼气末正压（PEEP）对过度机械应力和呼吸机诱导肺损伤（VILI）不良影响的病理生理学证据不断增加，本文阐述了对其关注的理由。

最近发现

理论上，尽管能否将PEEP包含在机械功的估计值中可能有争议，但其可能增加应力、应变和平均气道压不容置疑。最近各种动物模型中的实验室数据表明，较高的PEEP加上为代偿较高PEEP对血流动力学损害所额外输注的液体，与增高的VILI相关。此外，通过按压外部胸壁来对抗呼气末过度充气反而可能改善呼吸力学，这表明较低的PEEP有助于保护进展期急性呼吸窘迫综合症（ARDS）患者的“婴儿肺”。

总结

PEEP对VILI潜在的不良效应可分为三大类。首先，通过增加机械功率（power）、提高平均气道压和呼气末过度充气，PEEP增加总机械能（energy）；其次，血液动力学上，PEEP改变心脏负荷、增加肺血管应力和总肺水；第三，通气上，PEEP损害了二氧化碳清除率。最小化通气需求、优化体位和避免不必要的PEEP是ARDS所有阶段肺保护的核心。

引言

自1967年首次应用以来，PEEP一直是ARDS机械通气管理的重要部分。自那时起，对ARDS的定义和理解都有所发展，其管理方法也在不断演变。通过使用“肺保护通气”避免呼吸机诱导的肺损伤（VILI）已成为主要目标，但这种“保护”措施的关键元素和优先等级仍在变化中，公认的是首先减少潮气量、呼气末气道压、驱动压和机械功率。作为这种肺保护通气策略的固有部分，应将PEEP既视为治疗手段和也视为潜在VILI的诱因。

主要内容

毫无疑问，精确调节PEEP对管理ARDS至关重要，然若设置不当，就可能有严重风险。使用PEEP主要是为了改善氧合和降低VILI风险，无论是改善氧合还是降低VILI风险，最公认的这些益处与稳定复张那些本易于塌陷的功能性肺单位有关。选择得当的PEEP值有两方面益处，这是因为开放功能性肺单位既有助于减少通气/血流（V/Q）失调，又能防止小气道反复开闭引起的创伤（称为“肺不张创伤”）。多年来，为“开放肺”而积极采用肺开放手法和高PEEP的方法，一直吸引着坚定的支持者。这一方法的合理性得到了实验工作的支持，“开放肺”表明整个潮气量呼吸周期内保持肺泡开放，可避免复张呼气时坍塌后的肺不张（潮气量重新开放），而这种复张所需的再充气应力具有损伤性。“开放肺”后，无论肺表面活性物质的丧失还是VILI，都最小。

在最早使用PEEP的十年里，优先考虑优化组织氧供又不产生气压伤，而我们现在理解的VILI当时并未被公认为是成人并发症。注意到过度PEEP的不良血液动力学和力学效应后，一项对ARDS有影响力的研究旨在在制定一个系统的找到“最佳（best）PEEP”的方法。这项开创性的工作研究了如何安全复张肺单位的问题。而对于ARDS形式不同，可复张肺单位的百分比差异就很大且随时间推移而下降的问题，则相对认识不足。度过ARDS的初始阶段后，可能只有10-15%的肺可在高压力下复张。一些后续报告支持在ARDS中使用高水平PEEP，表明高水平PEEP改善了氧合和肺力学，且对死亡率或有创通气时间无不良影响。确实，一项已发表的研究表明，接受更高PEEP的患者提高了生存率，降低了气压伤的发生率。还评估了‘超级PEEP’概念（使用最优（optimal）PEEP，数值从18到32托），早期报告指出主要因复张了不张的肺单位和提高了功能残余容量（FRC），PEEP确实改善了氧合。然而，非常高的PEEP偶尔也带来灾难性的不良效应（例如，肺气肿性改变、气胸和心血管崩溃）。最近更好的对照临床研究已证明，以高PEEP和激进复张手法旨在全面‘开放肺’的策略增加了死亡风险及不良心血管事件，且并未能减少通气时间。根据这一思路，可有力地认为，（旨在开放肺的）高频振荡通气研究主要是因为过度气道压力造成了难以耐受的血液动力学结果而失败。

PEEP对VILI潜在的不良效应可分为三大类。首先，通过增加机械功率、提高平均气道压和呼气末过度充气，PEEP增加总机械能；其次，血液动力学上，PEEP改变心脏负荷、增加肺血管应力和总肺水；第三，通气上，PEEP损害了二氧化碳清除效率。

力学效应

根目前理解，导致VILI的因素在于通气时施加的能驱动了反复不可耐受的组织拉伸（应变）。潮气量变化所致的机械能是压力和流量的积分，本质上是“压力×体积”的乘积（图1）。呼气末压力基线上的弹性压力无疑是损伤应力的一部分，但PEEP占损伤通气能量的大小仍存争议。PEEP虽是静态压力，但也是吸气末肺泡压（Pplateau）所需的总拉伸张力的一部分。虽可认为，输送潮气量时，只有增加的弹性充气能量[即由驱动压（DP，即Pplateau-PEEP）增加的动态能量]促进了损伤，但驱动压对过度肺泡拉伸的效应取决于其PEEP的静息值。为进一步提高肺容积，充气的动力必须首先克服PEEP。因此，某种意义上，无论每个潮气量吸气周期总充气能量的压力×容积计算中是否包含PEEP值，PEEP都是具有损伤潜力的总应力和能量的一部分。实际上，“功率”（一种对潜在通气危害整体估计的概念）最近引起了关注，在计算这个“功率”时，会将PEEP的部分加入到与驱动压相关的弹性能量增量中。按目前定义，机械功率（实际上是每分钟潮气量吸气时的总能量）包括对总充气能量的所有部分的通气机设置，包括频率、PEEP和克服流阻所需的压力。

图1.压力与容积曲线，显示了呼吸周期内三个能量部分的压力-容积区域：与PEEP相关的能量（阴影区域）+驱动能量（实线）+流阻性能量（虚线）。请注意，DP（驱动压）相关的驱动能量在左右图间是恒定的，然而总的“弹性”能量因PEEP低高而异。尽管DP和潮气量相同，但高PEEP会传送超过损伤风险压力阈值外的额外能量。DP，驱动压；PEEP，呼气末正压。

每个潮气量吸气的充气能量可分为三大类。第一个是需要开放肺的潜在弹性能量（取决于PEEP），第二个是输送气体的能量（取决于吸气流量和气道阻力），最后一个是将肺部从其起始容积扩张到吸气末肺容积所需的能量（取决于组织弹性和容积增量）。所有其他条件不变时，提高PEEP值会增加施加到肺的总充气能量，在由纯机械力导致的VILI动物研究中，较高的PEEP已与（恶化的）肺损伤关键标志物（恶化的比弹性阻力、血管充血、肺不张和肺泡隔破裂）相关（译者注：specific elastance虽然在术语在线没有对应解释，但对specific compliance解释为“比顺应性，即单位肺容量的顺应性。用于比较不同大小个体肺组织的弹性阻力”，根据compliance与elastance的对应关系，译者认为可翻译为“比弹性阻力”，表示“单位肺容量的弹性阻力”）。重要的是，ARDS的受伤肺并不均匀，且力学上异质，有无数部位，易扩张的肺泡与那些难以或无法扩张的肺泡相邻。当气道压升高时，这些界面会应力聚焦，提高PEEP会不成比例地增加这些界面的应力。换句话说，当复张无效或不成功时，提高PEEP不仅会增加全肺应力和输送潮气量所需的能量，而且还会加剧力学异质处承受的局部力。

PEEP无疑会提高平均气道压（mPaw）。被动条件下测量时，mPaw代表了肺部充气空间（包括肺泡）中的平均压。尽管如今在VILI预防中并未强调mPaw的作用，但应考虑升高mPaw的下游效应。除了由于增加功率直接增加VILI风险外，升高气道压的潜在危害还包括心血管效应（见下文）、淋巴引流受损和微结构损伤。淋巴管沿着肺血管分布，过滤和排出过多的渗出液。淋巴引流受损主要是将在充血或急性损伤动物模型中测量的结果推广到人类中，这些模型中，提高PEEP与降低淋巴流速相关，暗示受阻的引流可能对肺外水分清除产生不良影响。然而，高PEEP对ARDS患者中关于血管外肺水（EVLW）的研究结果各异，但最近的观察结果表明，高PEEP促使EVLW积聚，这可能主要是由于高PEEP增加中心静脉压，从而阻碍淋巴引流，导致血管外肺水积聚。

最后，PEEP既导致了过度膨胀，也导致了由有害应变引起的易损组织的微观结构损伤。实验证明，显微镜下显示高PEEP作用下动物异质性指数增加，肺泡上皮屏障的破坏更大。在使用高吸气末压力通气的人类ARDS患者中，也记录到微血管破裂。

除直接的充气损伤，过高PEEP甚至可能会在无气体陷闭时导致呼气末肺过度膨胀，特别是在那些肺容量非常有限，无法适应设定潮气量的患者中。ARDS的“婴儿肺”在力学上是异质的，因此各处的跨肺压也不同。通常认为那些能行气体交换的功能性肺泡顺应性正常，特别在肺损伤的早期。因此，PEEP不仅复张了不稳定的肺泡，同时促进已开放的肺单位吸气末过度扩张。尽管ARDS中设定PEEP的指南和已发布表格中PEEP的设定并未强调根据疾病阶段滴定PEEP的建议，但随时间推移，未消退的ARDS炎症进展为纤维化，“肺不张”的风险逐渐消失，而过度膨胀的风险在增加。在这方面，值得特别注意的是，一个使用计算机断层扫描提供大量信息的研究显示，ARDS患者队列在住院后期的影像学检查中，肺大泡的发生率增加。由此可见，随时间推移，PEEP引起的肺过度扩张风险增加，而其益处下降。

这些相互影响效应的失衡可能导致呼气末肺过度膨胀，而这可通过简单、无创的可减少绝对肺容量的床边操作来检测。例如，在严重COVID-19相关ARDS的患者中，加压腹部或肋骨常常会产生“力学悖论”。该现象的特点是，尽管加压胸壁时降低了胸壁顺应性，但相同的潮气量下，却降低了平台压。在这样的操作中检测到的悖论表明，呼气末肺泡过度膨胀得到了缓解，这是由于加压胸壁降低PEEP后减少了肺容量。减少呼气末过度膨胀改善了肺保护性潮气量呼吸时的力学，减少最大组织应变，并可能有益于肺血流重新分布。

血液动力学效应

PEEP的多重循环效应主要与跨壁压的相关变化有关，跨壁压是胸腔内的血管、肺泡和心腔所承受的有效压力。跨壁压不仅取决于PEEP的水平，还取决于呼吸努力、体位、胸壁和肺的顺应性。跨壁压影响心脏负荷和输出的所有方面，并影响肺血管阻力（PVR）以及驱动肺血流和决定灌注的血管压力梯度。

PEEP扩张肺，压迫了肺泡毛细血管，但同时也扩张了肺泡外的微血管（图2）。高PEEP增加了右心室（RV）后负荷的肺血管阻力，同时提高了胸腔压和中心静脉压，这就阻碍了全身静脉回流并限制右心室前负荷。若无血管床的代偿性复张，提高PEEP会增加PVR和对后负荷敏感的RV射血阻抗，特别在ARDS时。实际上，已报道约四分之一的急性肺损伤患者出现肺心病。对于那些仰卧位时具有前负荷储备的患者，俯卧位可能会避免使用高PEEP，还可能会改善PVR和心输出量。

图2.肺扩张对肺泡毛细血管和肺外微血管效应不同。在肺容积超过功能残气量（FRC）时，增加肺血管阻力。在高PEEP引起肺扩张的过程中，压迫了开放肺单位的肺泡毛细血管，而扩张了肺外微血管。PEEP，呼气末正压。

较高的PEEP不仅提高了肺血管阻力（PVR），还增加了肺泡间的血管压力梯度，有可能调节肺泡的应力和应变。增大的微血管压力差增加了水肿形成的可能，某些通气条件下，增加的血管压力差也增加了内皮剪切力，并促进了VILI发生。小动物实验表明，当潮气量吸气气道压升高时，升高的毛细血管前压或降低的毛细血管后压会显著加剧红细胞渗出和血气屏障破裂的其他组织学征象。无论升高毛细血管前压还是降低毛细血管后压，都扩大了肺泡间的血管梯度，该情况在ARDS婴儿肺内血流增加时也可能发生。实际上，已在一名严重ARDS伴高心输出量需求的患者中记录到与实验相似的血管破裂。

增强的右心室（RV）应变和扩张本身具有不良效应，但心室间相互依赖也可能将这些效应延伸到左心室（LV）。通过左右心室共享的环形肌纤维和受限的物理空间（嵌套在心包囊内），以及相对高顺应性的室间隔，RV的充盈和收缩与LV耦联。高PEEP可能加强对LV的效应。mPaw的影响下，随着肺扩张（后导致RV扩张），扩张的RV减少了LV的充盈，通过提高左心房和肺静脉压力，易出现肺水肿，并可能限制每搏输出量。此外，当高PEEP过度膨胀肺时，围绕心包窝的肺向内扩张，就增加了所有心腔的局部胸膜腔压，进一步降低有效的跨壁压。除这些直接效应外，PEEP扩张肺容积可能会影响自主神经系统的功能，并减弱其对搏出量减少的代偿响应。实验研究记录了与肺泡过度膨胀相关的非生理性心率降低（也称为心率“刹车”）以及降低的压力感受器反射敏感性。研究证明，为代偿这些多重不利血液动力学效应而补液，可能会增加VILI发生。

PEEP扩张肺外微血管促进了血管外肺水。除扩张肺本身，机械通气期间对肺泡的机械应力还会损伤肺实质细胞，侵蚀肺泡上皮和肺毛细血管内皮细胞间的保护屏障，液体就易渗漏进入肺泡和间质空间。已通过高/低血流以及气道压力的不同组合来研究血管外肺水，结果表明高血流和高气道压状态组合比其他组合血管外肺水更多。最近的研究探讨了这种内皮损伤及其下游的炎症级联反应，揭示了它们对VILI传播有一定意义。

通气效率

当适当的PEEP通过复张不稳定但功能性的肺单位来扩大“婴儿肺”的容量，又不过度膨胀已正常功能的其他肺单位时，就是最优通气。这种“最优PEEP”有助于匹配充足的氧供与组织氧需。然而，当PEEP过度增加肺容积时，许多肺单位的肺泡压可能超过毛细血管压。这种扩张可能会改善氧合，同时在局部形成无效腔，这是因为肺动脉血液向其他低V/Q（通气/灌注比）区域重新分布。过度膨胀的肺泡不仅可能导致过度通气，而且通过静脉血掺杂，PEEP导致的血流重新分布可能未能清除CO2而影响了通气。由于这两种机制导致无效腔增加，临床医生通常通过增加分钟通气量来代偿低效的气体交换，增加分钟通气量会累积更大的充气能（功率）。假设PEEP导致肺泡过度扩张和过度通气，那就可能导致肺泡表面pH值上升，这种上升与VILI有关。这种上升的pH值可能会改变肺泡上皮的微环境。然而，这只是一个假设，并未得到证实。

结论

总的来说，自首次认识到VILI以来，临床医生已将PEEP作为“肺保护”通气的关键部分。适当使用PEEP确实可避免肺不张创伤，并维持复张，但通过多种途径，过度PEEP可能导致VILI。无论是通过常规的床边观察和简单的操作，还是使用专门的导管和床边成像进行滴定，临床医生一直努力寻找方法来确定伤害性最小的PEEP，说明很少忽视高PEEP的不良生理效应。不适当的高PEEP会影响血液动力学和通气，这反过来又会导致VILI。