Head Neck Pathol：与PIK3CA和HRAS突变相关的上颌龈透明细胞鳞状细胞癌:1例报告及文献复习

鳞状细胞癌(SCC)是口腔最常见的恶性肿瘤。口腔鳞状细胞癌(Oral SCC, OSCC)是起源于口腔粘膜上皮的鳞状细胞癌，具有不同的组织学亚型，包括基底样、疣状、梭形细胞、乳头状、腺鳞状、棘溶性和针状变异体。透明细胞性鳞状细胞癌(CCSCC)是一种罕见的鳞状细胞癌的组织学变异，其特征是存在大量透明的细胞质。Kuo首先描述了皮肤的CCSCC， Frazier等报道了口腔的CCSCC。粘膜鳞状细胞癌很少发生透明细胞改变，迄今为止只有12例发生在口腔的鳞状细胞癌被报道，包括本病例(表1)。基于有限数量的口腔鳞状细胞癌报道，CCSCC被认为是一种侵袭性鳞状细胞癌，预后较差(表1)。

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/ AKT和RAS/RAF信号通路的激活，调控细胞增殖和生长、凋亡、自噬、侵袭和迁移，在包括SCC在内的各种恶性肿瘤中都被观察到。参与信号通路的基因突变与癌症的发展和预后密切相关。目前，努力的重点是了解这些突变的分子和细胞后果以及靶向治疗的机会。详细分析涉及抗肿瘤治疗潜在靶点的通路中的基因突变可能会改善CCSCC的预后。然而，目前还没有关于CCSCC基因突变的报道，其遗传特征也尚不清楚。此外，口腔内可发现多种透明细胞肿瘤，这在鉴别诊断CCSCC时必须予以考虑。这些独立于SCC的透明细胞肿瘤具有明确的遗传谱，这可能有助于在困难病例中明确诊断(表2)。在这里，我们报告了一例带有PIK3CA和HRAS突变的上颌龈CCSCC，并回顾了有关口腔CCSCC的文献。

方法：采用免疫组织化学染色、特殊染色、荧光原位杂交和下一代测序(NGS)对89岁女性上颌龈肿瘤进行描述和研究，并使用定制的驱动基因面板，包括与SCC和透明细胞肿瘤发展相关的基因。

表1 以口腔为起源的透明细胞鳞状细胞癌的临床特点

表2 口腔透明细胞瘤的染色及分子特征鉴别诊断

图1:临床表现。a口腔内发现。具有代表性的冠状位计算机断层扫描(CT)骨窗图像(b)和增强图像(c)。蓝色箭头表示一个大的肿瘤延伸(b)。红色箭头表示在右上颌骨牙槽突处有骨穿透(c)。

图2:活检的组织学结果。外生性肿瘤肿块呈穿透性生长模式，形成几个充满角蛋白碎片的深隐窝(b为a中的黑色点框区域)。c肿瘤细胞具有丰富的透明细胞质，特别是从基底旁细胞到表面上皮。d透明细胞表现为细胞核增大，位于中心的圆形，细胞核和细胞异型性。箭头表示有丝分裂象

图3:手术标本的组织学表现。手术标本的大体视图。b透明细胞鳞状细胞癌区。CCSCC浸润深层结缔组织(图示:CCSCC细胞学)。c, d介于CCSCC(左侧)和常规鳞状细胞癌(右侧)之间的过渡区。c为图a中橙色线框区域，d为图c中黑色点框区域。e、f CCSCC区域或过渡区SCC区域(均来自图d中的黑色点框区域)

图5 分子分析。直接基因测序显示PIK3CA p.E542K (C . 1g >A) (A)和HRAS p.G12A (C . 3g >C) (b)的色谱图。

结果：组织病理学检查显示非典型上皮细胞增生，胞浆丰富透明，核圆大，位于中央。肿瘤为外生性增生，深穿透性增生。非典型透明细胞与常规SCC细胞呈连续性。免疫组化分析显示，透明细胞CK AE1/AE3和CK5/6阳性，p63核阳性。而透明细胞αSMA、S100、HMB45、Melan-A、CD10、p16均为阴性。P53免疫反应性表现为野生型表达模式。

此外，透明细胞周期性酸-希夫(PAS)阳性，淀粉酶-PAS、粘胺和阿利新蓝阴性。根据这些结果，确诊为CCSCC。分子分析鉴定出PIK3CA p.E542K (C . 1g >A)和HRAS p.G12A (C . 3g >C)体细胞突变为致癌细胞。在TP53、EWSR1、AKT1、PTEN、BRAF、KRAS、NRAS、RASA1或MAML2中未发现致病性变异。

结论：我们报告了一例PIK3CA和HRAS突变的口腔CCSCC。PIK3CA和/或HRAS突变在SCC中很少见;然而，这两种突变都是抗肿瘤治疗的重要潜在靶点。对CCSCC基因突变的详细分析可能有助于更好地了解其生物学行为和改善预后，以及与其他透明细胞肿瘤的鉴别诊断。

文献来源：Hirose K,  Shibahara T,  Teramoto A,Clear Cell Squamous Cell Carcinoma of the Maxillary Gingiva Associated with PIK3CA and HRAS Mutations: Report of a Case and Literature Review.Head Neck Pathol 2023 Sep 21;