可切除非小细胞肺癌的免疫检查点抑制治疗——机遇与挑战

引言

在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗领域，免疫检查点抑制剂（ICIs）的应用正成为重要的焦点。本文概述了基于ICI治疗的NSCLC患者生物学原理，并介绍了正在进行的主要II期和III期临床试验。试验重点评估了围手术期使用不同ICIs的效果，并提供了关于新辅助和辅助ICIs治疗正在进行中的临床试验的详细信息。最后，对新辅助与辅助ICIs治疗进行了比较，探讨了各自的优势和局限性。本文旨在为临床医生提供关于免疫检查点抑制剂在NSCLC治疗中应用的最新信息，以优化患者的治疗方案。

01 基于ICI治疗的可切除非小细胞肺癌患者的生物学原理

在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中，手术切除是初始的治疗手段。然而，手术后的应激反应会导致多种炎症因子的释放，如前列腺素、儿茶酚胺、TNF、IL-6/IL-8/IL-10等，这些因子会激活并扩增T细胞，尤其是效应T细胞（Teff），同时巨噬细胞和树突状细胞（DC）也参与其中，将抗原呈递给T细胞。尽管如此，术后化疗作为一个可选方案，可能对某些患者有益，但其仅能提供有限的生存期益处。

为了提高治疗效果，术前免疫检查点抑制剂（ICIs）的使用被引入。ICIs，如PD-1抑制剂，能够阻断T细胞上的PD-1受体，从而解除T细胞的抑制状态，使其能够更有效地识别和攻击癌细胞。整个肿瘤的存在能够触发更广泛的抗肿瘤CD8+ T细胞反应，而术前肿瘤缩小则有助于实现完全切除。

术后阶段，继续使用ICIs，如PD-1抑制剂，可以维持或增强T细胞的活性，持续对抗癌细胞。整个肿瘤的存在同样能激发更广泛的抗肿瘤CD8+ T细胞反应。此外，术后化疗作为可选方案，可能有助于消除微转移病灶。通过这种综合治疗策略，我们期望能够提高NSCLC患者的治疗效果和生存率。

02 主要正在进行的II期和III期临床试验评估围手术期免疫治疗

NeoCOAST-2是一项二期临床试验，患者被随机分配到接受化疗联合durvalumab和olectuzumab（4周期）的治疗组，或仅接受化疗联合durvalumab和monalizumab（4周期）的治疗组。手术后，患者继续接受Durvalumab + oleclumab（1年）或Durvalumab + monalizumab（1年）的治疗。该试验的关注点包括病理学完全缓解率（pCR）和安全性。

CHECKMATE77T是一期临床试验，患者接受化疗联合nivolumab的治疗。手术后，患者继续接受Nivolumab（1年）或Placebo（1年）的治疗。该试验的关注点包括无进展生存期（EFS）。

IMpower030是一期临床试验，患者接受化疗联合atezolizumab的治疗。手术后，患者继续接受Atezolizumab（48周）或Placebo（48周）的治疗。该试验的关注点同样包括无进展生存期（EFS）。

RATIONALE315是一期临床试验，患者接受化疗联合tislelizumab的治疗。手术后，患者继续接受Tislelizumab 400 mg q6w（8周期）或Placebo（12周期）的治疗。该试验的关注点包括无进展生存期（EFS）和客观缓解率（MPR）。

NCT05157776是一期临床试验，患者接受化疗联合sintilimab的治疗。手术后，患者继续接受化疗联合sintilimab（2周期；可选）或Placebo（39周）的治疗。该试验的关注点包括病理学完全缓解率（pCR）。

03 可切除非小细胞肺癌的辅助免疫检查点抑制剂正在进行中的临床试验

PEARLS:

这是一个关于随机化的研究，其中参与者被分为两组：一组接受了Pembrolizumab治疗（一年的疗程），另一组接受了安慰剂治疗。该研究的终点是DFS（疾病无进展生存期）。

BR31:

与PEARLS类似，BR31也是一个关于随机化的研究。在此研究中，参与者被分为两组：一组接受了Durvalumab治疗（一年的疗程），另一组接受了安慰剂治疗。该研究的终点是PD-L1+人群和总体人群的DFS。

ANVIL:

ANVIL研究也与随机化有关，但与前两个研究不同的是，它包括一个观察组，除了Nivolumab治疗组外。该研究的终点是DFS和OS（总生存期）。

IMpower 010:

IMpower 010研究专注于Atezolizumab治疗，并与最佳支持治疗进行比较。该研究的特定终点是在PD-L1+、II-IIIa期和ITT人群中DFS。

CANOPY-Aa:

CANOPY-Aa研究同样涉及随机化，其中一组接受了Canakinumab治疗（一年的疗程），而另一组接受了安慰剂治疗。此研究的特定终点是研究者评估的DFS。

04 可切除非小细胞肺癌患者中，新辅助与辅助免疫检查点抑制剂治疗的比较

新辅助治疗的优势包括：

94%的患者遵守新辅助免疫检查点抑制剂（ICIs）的治疗，III期疾病患者进行肺叶切除术的数量减少，pCR与DFS/EFS和潜在的总生存期有关。然而，15%的患者没有接受根治性手术，对于IIB-IIINSCLC阶段的作用尚不明确，缺乏可靠的预测生物标志物，并且需要术前组织活检。

辅助治疗的优势包括：

无需等待治愈性手术，显著改善了DFS，以及对于PD-L1≥50%的非小细胞肺癌患者具有生存获益。然而，30%的患者没有接受辅助ICIs，50-65%的患者遵守1年的辅助ICI治疗，获益的大小取决于诊断时的疾病阶段、PD-L1表达水平和使用的ICI，并且存在慢性irAEs的风险。

参考文献:

Mountzios G et al. Immune-checkpoint inhibition for resectable non-small-cell lung cancer - opportunities and challenges. Nat Rev Clin Oncol. 2023, PMID: 37488229.