盘点：结核一直都在，离我们并不远
2016-08-26 MedSci MedSci原创
根据世界卫生组织提供的数据，全球每年有近1000万人感染结核病，近200万人死亡，并且大部分集中在发展中国家。联合国秘书长潘基文表示，从2000年到2015年，通过对结核病的预防、诊断和治疗，已挽救4300万人的生命，结核病的死亡率下降了一半，相关的联合国千年发展目标已达成。但是，人类抗击结核病的斗争只取得了“一半的胜利”，仅在2016年，就会有超过960万男女老少患上结核病，150万人将因此
根据世界卫生组织提供的数据，全球每年有近1000万人感染结核病，近200万人死亡，并且大部分集中在发展中国家。联合国秘书长潘基文表示，从2000年到2015年，通过对结核病的预防、诊断和治疗，已挽救4300万人的生命，结核病的死亡率下降了一半，相关的联合国千年发展目标已达成。但是，人类抗击结核病的斗争只取得了“一半的胜利”，仅在2016年，就会有超过960万男女老少患上结核病，150万人将因此丧命。我国是结核病重灾区，耐药人数居世界首位，这种看似遥远的古老疾病实际上一直都在，且离我们并不远，这里小M整理了今年以来关于结核的重要研究与大家共享。
【1】简单测试可快速诊断结核病
8月23日，研究人员在宾夕法尼亚州费城召开的美国化学会（ACS）会议上报告称，他们设计了一种诊断结核病的简单新方法，这种方法甚至能够区分活体结核病细胞与死亡结核病细胞，这将帮助医生更容易搞清他们的抗结核病药物是否奏效。
研究人员设计了一系列用一种名为DMN的荧光染料标记的不同海藻糖。这种染料在吸收光后会发出明亮的绿光，但并不总是如此—— 一旦其周围被最少量的水包围便不会发光。当水被排除在外时，因为是在一个细胞膜的疏水室内部，这种染料便亮了起来。如果用这种被染料标记的糖喂食结核病细胞，这些微生物会吸收它们并将其附着在细胞膜脂上，从而使其发出绿光。这一切在死亡的结核病细胞中并不会发生，因为其无法吸收糖，并且对大多数其他有机体的细胞也不奏效，从而使得在高度多样化的痰液样本中发现活体结核病感染成为可能。
结果证实了这个假设。活体结核分枝杆菌在荧光显微镜下会发出绿光，而那些包含有常见细菌，例如大肠杆菌或金黄色葡萄球菌的细胞则不会发出荧光。此外，活体结核病细胞在被喂食糖后仅仅5分钟便开始发光，并且在1个小时内展现出明亮的绿色。与此形成对比的是，ZN测试往往需要几个小时的时间，并且经常会错过低水平的感染。
Bertozzi和同事还与南非约翰内斯堡金山大学生化学家Bavesh Kana合作，后者提供了被怀疑感染了结核病的病人的痰液样本。对这些样本的实验室测试不但迅速标记了活体结核病细胞，而且展现出了与更严格的脱氧核糖核酸（DNA）研究的紧密匹配。（文章详见——简单测试可快速诊断结核病）
【2】老药为耐药结核治疗带来新希望
近期发表于NEJM的一项新的研究指出，老药联合使用可有效治疗对肺结核药物耐药的患者。
此随机、对照研究中，TB检测阳性的受试者被随机划分至两组中的一组中（每组15例患者）。一组使用2 g美罗培南和口服500 mg 或 125 mg阿莫西林-克拉维酸。另外一组联合使用使用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇。
研究显示，美罗培南联合阿莫西林-克拉维酸组的痰培养14天内的菌落形成单位（CFUs）平均降低0.11 log10/天，而异烟肼、利福平、吡嗪酰胺联合乙胺丁醇组CFUs平均降低0.17 log10/天。在初始治疗的14天内，痰结核分枝杆菌负荷降低了1.5个数量级，与既往报道的利福平和吡嗪酰胺疗效相当。14天痰细菌负荷是一种相对较新的技术，研究结果显示，美罗培南联合阿莫西林-克拉维酸可降低受试者不良事件的发生频率。（文章详见——NEJM：老药为耐药结核治疗带来新希望）
【3】结核高危国家的RA患者服用托法替尼有更有可能患上结核病
根据从2期和3期临床试验研究结果，在治疗来自结核高危国家的类风湿性关节炎患者时，若使用托法替尼，则其有更大的机会感染结核病。
来自俄勒冈健康与科学大学的研究人员评估了来自托法替尼临床实验2期和3期的5671例发生机会感染的类风湿关节炎（RA）患者。机会感染包括带状疱疹、结核分枝杆菌和真菌感染和其他免疫抑制的病毒感染。
结果发现60名机会感染患者是RA患者服用托法替尼组中的患者，其中肺结核是最常见的感染（26例结核病机会感染；IR = 0.21）。其中，有21例（81%）在高肺结核发病率地区。
在3期试验中，研究人员对263例潜伏结核感染（LTBI）的患者予以异烟肼和托法替尼治疗；无一例患者发生结核。其他除外结核病的机会感染有34例报道（IR = 0.25）。（文章详见——Ann Rheum Dis：来自结核高危国家的RA患者服用托法替尼有更有可能患上结核病）
【4】我国新疆地区肺结核发病率仍然不容乐观
发表于The Lancet Global Health的一项研究评估了引入结核病控制规划后新疆地区肺结核的患病率，结果表明尽管中国其他地区肺结核发病率显著降低，但是新疆地区肺结核患者的发病率仍然很高，政府仍然需要加大结核病筛查的强度和力度，采取有效治疗方案。
此以人群为基础的横断面研究最终纳入29835人参与研究，其中50人（0.2%）痰检阳性，101人(0.3%)细菌学检查阳性。痰检阳性的加权发生率为170人/100000人，细菌学检查阳性加权发生率为430人/10万人。相比2000年新疆肺结核患者发生率调查结果，痰检阳性发生率下降26.4%,细菌学检查阳性发生率增加了17.8%。2010-2011年新疆肺结核发生率调查结果显示，无论哪种年龄段和性别，肺结核发生率都高于2010年全国肺结核调查。（文章详见——Lancet子刊：新疆民众肺结核发病率仍然不容乐观）
【5】新的结核皮肤试验C-Tb优于PPD试验
美国胸学会2016国际会议称，一种新的针对潜伏性结核的皮肤测试不仅安全易使用，并解决了当前测试对接种BCG疫苗后出现假阳性的问题。
研究人员给出的数据来自两个完成的3期临床试验，TESEC-05和TESEC-06。TESEC-05试验包含来自南非开普敦的1,090名结核病症状和100名对照参与者；TESEC-06试验包含西班牙加泰罗尼亚、加利西亚和巴斯克的13个临床试验地点的979名参与者，拥有结核杆菌感染的风险因素。
在这两项试验中，通过双盲方法对参与者的前臂进行C-Tb和结核菌素皮肤试验。2-3天后观察皮肤硬结情况。在皮肤试验之前对患者进行血液IGRA检测（Quantiferon, QFT-GIT）。
研究结果显示，与结核菌素皮肤试验相比，C-Tb的安全性是可以接受的。研究者对212名假定非暴露的西班牙对照组评估了检测的特异性，结果显示C-Tb与QFT-GIT的特异性具有可比性，并且不会受到BCG疫苗接种的影响。而目前的结核菌素皮肤试验对接种BCG疫苗和未接种人群的特异性分别为62%和95%。对于确诊结核的患者，C-Tb和QFT-GIT的敏感度也具有可比性。此外，结核暴露与C-Tb测试阳性率的增加具有强烈的趋势。（文章详见——ATSIC 2016：新的结核皮肤试验C-Tb优于PPD试验）
【6】新的血液检测可预测患肺结核的危险性
来自开普顿大学南非结核疫苗倡议小组的研究人员在已潜伏感染的人群中确定了生物标志物，这可能成为医生的工具，也是他们一直在寻求的血液生物标志物：一种方法来预测发生活动性结核病的高危人群。
生物标记在两个阶段中进行鉴定。首先，研究人员在南非在两年内收集了来自6000多名结核杆菌感染但原本健康的青少年志愿者的血液样本。样品的分析结果表明，基因表达模式在TB志愿者和那些仍保持健康的青少年之间是不同的。这种风险“标志”仅限于一组16个基因，可在患TB人群在感染前18个月时在血液样品中被检测到。
接下来，研究小组证实了在南非和冈比亚超过4500名志愿者中进行证实遗传风险标志的预测能力。在这项研究中志愿者均健康，但住在一起，并且最近被诊断出患有活动性结核病。第二个研究小组中年龄、健康状况、种族和接触结核杆菌的情况比第一项研究中的志愿者更加多样化。尽管存在差异，在第二项试验期间，在最终患活动性结核病人群中检测到与第一项研究中相同的风险标志。（文章详见——Lancet：新的血液检测可预测患肺结核的危险性）
【7】张天宇等人证明结核菌对恶唑烷酮类药物抗性
中国科学院广州生物医药与健康研究院张天宇课题组利用分子遗传学手段，证明了结核菌对恶唑烷酮类药物产生抗性的机理。
耐药结核菌需要多种药物（至少含有一种注射药物）治疗18~24个月，且治愈率不到一半。多项临床研究表明，利耐唑胺对多耐药（MDR），甚至对广泛耐药（XDR）结核病具有良好的作用效果。科研人员通过一系列分子遗传学实验证明，过表达有T460C突变的rplC基因确实可以导致结核菌对恶唑烷酮类药物耐药，但野生型或者低水平表达带有该突变的基因不会导致耐药。研究提出核糖体蛋白L3的Cys154Arg突变是结核菌产生对这类药物（包括新型衍生物）耐药性的关键突变。
因此，利用这一特性结合研究人员之前建立的无选择标记的自主发光结核菌，建立能克服L3突变导致的新型恶唑烷酮类药物耐药的筛选模型以及其编码基因rplC（T460C）基因突变，可能作为诊断临床结核菌对该类药物耐药的分子诊断标记。（文章详见——张天宇小组证明结核菌对恶唑烷酮类药物抗性）
【8】新技术让肺结核无所遁形
高技术肺部成像有助于鉴别高风险肺结核潜在患者人群。在日前举行的第21届国际艾滋病大会上，出席肺结核特别讨论会的研究人员提出了鉴别能否治愈肺结核的新方法。这颠覆了人们认为肺结核隐藏于肺部并可能全面爆发的传统观念。
在新研究中，科学家使用更复杂的技术观察了35位南非艾滋病患者的肺部。标准测试结果显示，他们均有潜伏的肺结核。一组参与者使用计算机断层成像技术（CT）进行扫描，另一组则采用正电子放射断层造影术（PET）。CT显示的肺部解剖学细节远比X射线更详细，而PET则需注射放射性葡萄糖，通过观察代谢活跃细胞分辨结核杆菌的存在。
结果发现，10位参与者的肺部存在“热”节点。研究人员随后让每位参与者服用了异烟肼。在扫描和开始治疗后的几周，肺部有热点或异常CT扫描结果的10位患者中有4位出现了肺结核症状，而且其他两人唾液中也出现了结核杆菌。这些扫描结果揭示了哪些人会发展症状并急需全面肺结核治疗。在治疗期间，研究人员继续进行了肺部扫描，他们观察到参与者的肺部异常逐渐消失，这意味着科学家能使用该技术分析治疗的有效性。
另外，研究人员还发现了鉴别具有活跃传染性患者的替代性方法。他进行了一种转录组分析，对比了上述10位肺部存在热点的参与者与其他25位参与者体内被开启的免疫基因。6个理论上能鉴别那些最有可能发展出症状并能传播该疾病的人的“生物学标记”浮出水面。（文章详见——让肺结核无所遁形）
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