Open Forum Infect Dis ：肥胖对Dolutegravir和利福平等药物相互作用的影响

背景：在世界范围内，肥胖是最大的公共卫生挑战之一，目前影响着超过10亿人。发展中国家也未能幸免于这一流行病；事实上，据报道，在体重负担最重的10个国家中，肥胖患病率在14%-31%之间。由于高效抗逆转录病毒药物(ARVs)和相关健康状况的改善，HIV感染者(PWH)受肥胖影响的比例与一般人群相似。肥胖与多种解剖、生理和生物学变化有关，如脂肪组织重量增加、肝血流、肾小球滤过率和酶丰度改变，这些变化分别影响分布体积、肝清除率、肾清除率和代谢。肥胖相关的生理变化已被证明可以减少依非韦伦的暴露。

由于其优异的病毒学疗效，在中低收入国家，dolutegravir现已取代依非韦伦(efavirenz)成为治疗HIV的一线药物。肥胖对Dolutegravir药代动力学的影响已经成为一个特别令人感兴趣的问题，因为一些临床试验观察到，服用Dolutegravir的人在开始治疗后更容易体重增加。

我们之前报道过肥胖个体的多地重力韦暴露较低，但在一定程度上没有被认为与临床相关。然而，这种减少的相关性尚未在药物-药物相互作用(DDI)与药物代谢诱导剂的背景下进行评估。

目的：在这项研究中，我们使用PBPK模型进行了虚拟DDI研究，以确定目前推荐的在利福平(或任何其他强诱引剂)存在下调整Dolutegravir剂量是否允许在肥胖(BMI 30-40 kg/m2)和病态肥胖个体(BMI 40-50 kg/m²)中达到足够的浓度。

方法：每个DDI场景都包括一组20-50岁之间的虚拟个体(50%为女性)。根据临床观察数据验证了Dolutegravir和利福平的药物模型。验证的模型用于模拟正常体重(BMI 18.5-30 kg/m²)、肥胖(BMI 30-40 kg/m2)和病态肥胖(BMI 40-50 kg/m²)个体在稳定状态下同时服用利福平(600 mg)和多替重力韦(50 mg)，每天两次。

结果：预计利福平可使肥胖者的曲线下面积(AUC)降低72%，病态肥胖者为77%，非肥胖者为68%;然而，Dolutegravir谷浓度降低的程度相似(83%和85% vs 85%)。每天两次的Dolutegravir联合利福平导致所有BMI组的谷浓度始终高于蛋白质调节的90%抑制浓度，并且在所有BMI组中均以相似的比例高于300 ng/mL阈值。

图1 正常体重个体(BMI 18.5-30 kg/m2)在没有(绿色或较高浓度-时间曲线)和存在(蓝色或较低浓度-时间曲线)600 mg每日一次利福平的情况下，50 mg每日一次利福平的预测与观察浓度-时间曲线(A)。(B)正常体重个体在没有利福平的情况下(绿色或较高的浓度-时间曲线)，每天一次50mg多洛替韦的浓度-时间曲线，肥胖个体(BMI 30-40 kg/m2)在每天600 mg利福平的情况下(蓝色或较低的浓度-时间曲线)，(C)体重正常的个体在没有利福平的情况下(绿色或较高的浓度-时间曲线)，以及病态肥胖个体(BMI 40-50 kg/m2)在有600 mg每日一次利福平的情况下(蓝色或较低的浓度-时间曲线)，Dolutegravir 50 mg每天一次的浓度-时间曲线。实线、粗体实线和阴影区域表示每个虚拟试验的几何平均值、所有试验的几何平均值和所有虚拟个体的90%正态范围。红色和深色标记分别代表对照和DDI场景(BMI 18.5-30 kg/m2)的临床观察数据。虚线表示dolutegravity的PA-IC90 (64 ng/mL)和目标谷浓度(300 ng/mL)。缩写:BMI，身体质量指数;DDI，药物相互作用;PA-IC90，蛋白调节90%抑制浓度。

图2 在正常体重个体(BMI 18.5-30 kg/m2)中，在没有(绿色或较高浓度时间曲线)和存在(蓝色或较低浓度时间曲线)600 mg每日一次利福平的情况下，50 mg每天两次(A)的预测与观察浓度时间曲线。(B)正常体重个体在没有利福平的情况下(绿色或较高的浓度-时间曲线)，以及肥胖个体(BMI 30-40 kg/m2)在有600 mg每天一次利福平的情况下(蓝色或较低的浓度-时间曲线)，多替格拉韦50 mg每天两次的浓度-时间曲线。(C)正常体重个体在没有利福平的情况下(绿色或较高的浓度时间曲线)，以及病态肥胖个体(BMI 40-50 kg/m2)在有600 mg每日一次利福平的情况下(蓝色或较低的浓度时间曲线)，dolutegravity 50 mg每日两次的浓度时间曲线。实线、粗体实线和阴影区域表示每个虚拟试验的几何平均值、所有试验的几何平均值和所有虚拟个体的90%正态范围。红色和深色标记分别代表正常体重个体(BMI 18.5-30 kg/m2)的对照和DDI情景的临床观察数据。虚线表示dolutegravity的PA-IC90 (64 ng/mL)和目标谷浓度(300 ng/mL)。缩写:BMI，身体质量指数;DDI，药物相互作用;PA-IC90，蛋白调节90%抑制浓度。

表1 不同肥胖组每日两次多来替韦和利福平的预测DDI值

结论：肥胖和利福平诱导的联合作用预计会进一步减少Dolutegravir暴露，但不会减少给药间隔结束时的最低浓度。因此，Dolutegravir 50 mg，每日2次，与利福平可用于BMI高达50 kg/m²的个体。

原文出处： 

Berton M,  Bettonte S,  Stader F,  et al.Impact of Obesity on the Drug-Drug Interaction Between Dolutegravir and Rifampicin or Any Other Strong Inducers.Open Forum Infect Dis 2023 Jul;10(7.